Ученый и историк Кемаль-пашазаде (который во время последующего правления султана Сулеймана I занимал высший в османской религиозной иерархии пост шейх-уль-ислама) сформулировал проблему еще более убедительно: по его мнению, война против кызылбашей считалась «священной войной», достоинство которой было равно войне с немусульманскими врагами ислама. Открытое порицание Сефевидов в османских источниках удивительно контрастирует с уважительным тоном, в котором сефевидские историки отзываются об османах, считая их бастионом ислама перед лицом европейского безбожия. Османы должны были проклинать Сефевидов в самых резких выражениях, какие позволяла их религия, с тем чтобы оправдать жестокость своих репрессивных мер.

Султан Селим выполнял свой религиозный долг с ожесточенным рвением. Заручившись юридическим заключением, позволяющим ему отправиться на войну против шаха Исмаила, он написал письмо, где обвинял врага в отступлении от веры:

Чтобы ослабить агрессию на пути в Иран, Селим отправил чиновников в провинцию Рум на севере центральной части Малой Азии для поименной регистрации живших там кызылбашей. Многие тысячи из 40 000 зарегистрированных были вырезаны и тысячи были арестованы; в силу этого в тылу похода не было никаких волнений, равно как и в последующие пять лет, или около того. Селим также закрыл свои границы с государством Сефевидов, запретив проезд купцов в обоих направлениях — это была торговая война, направленная на то, чтобы разрушить экономику Сефевидов, прекратив экспорт шелка на Запад, а также не допустив ввоза оружия, металла и специй, поступавших в Иран с запада. В качестве предвестника этих радикальных мер Селим изгнал иранских купцов из Бурсы, когда зимовал там в 1512–1513 году.

Преимуществом Селима было также присутствие на восточных границах шаха Исмаила Узбекского государства (Озбеков), претендовавшего на остатки территорий Аккоюнлу и Тимуридов, доставшиеся Сефевидам. В 1510 году Исмаил прогнал узбеков обратно за реку Оксу, но в 1512 году они снова вторглись в северо-восточную провинцию Хорасан и победили армию Сефевидов. Летом 1514 года Селим вступил на территорию Исмаила с запада. Несмотря на заблаговременное предупреждение о намерениях Селима, Исмаил мало что мог сделать для подготовки к сражению, единственная тактика, которую он мог избрать, была тактика выжженной земли на пути движения османской армии.

Суровые условия путешествия через Малую Азию армии Селима, чтобы вступить в бой с шахом Исмаилом, истощили его войска, продовольствия поступало мало, и неспособность догнать Исмаила спровоцировала недовольство. Несмотря на правовое решение, оправдывающее кампанию, в рядах османов поднялся ропот, что неправильно сражаться с братьями мусульманами. Янычары, которые никогда не пытались скрыть свое недовольство, были готовы к немедленному мятежу и расстреляли шатер султана, когда стояли лагерем к северу от озера Ван. Вскоре Селим узнал, что силы шаха Исмаила сосредоточены в Чалдыране (Чалдыранской долине), расположенном к северо-востоку от озера; перспектива близкого сражения успокоила янычар. В битве, произошедшей 23 августа 1514 года, Исмаил выставил 80 000 конных лучников, многие из которых были набраны из племен, покорить которые и было целью Селима, включая Дулкадир и Караман. Силы Селима насчитывали около 100 000 воинов, 12 000 из которых были вооруженные мушкетами янычары. У Исмаила не было не только мушкетов, но и пушек, которых у османов было 500, соединенных цепью, чтобы помешать наступлению Сефевидов. Обе стороны понесли в битве большие потери, особенно среди верховного командования. Одна из жен Исмаила была захвачена и отдана османскому государственному чиновнику, в то время как сам Исмаил бежал с поля боя сначала в Тебриз, а затем на юго-восток. Селим преследовал его до самого Тебриза, куда прибыл 6 сентября, и разграбил город. Было не по времени холодно; возможно, Селим планировал остаться в регионе с намерением сразиться будущей весной, но османские войска, включая всадников из провинций, отказались зимовать на востоке, и он был вынужден повернуть назад к Амасье.

Чтобы успокоить ропот недовольных в армии, нужны были козлы отпущения. Ими стали великий визирь Херсекзаде Ахмед-паша, сделавший длительную карьеру на османской правительственной службе, с тех пор как его привезла с его родины Боснии армия Мехмеда II в 1474 году. Он был смещен, и его место занял второй визирь Дукакинзаде («Сын дука») Ахмед-паша — его отец был албанским дворянином, — который вскоре был казнен за участие в бунте янычар в Амасье, вспыхнувшем в начале 1515 году с целью не допустить еще один поход на восток; Дукакинзаде также подозревался в переписке с Алаюдцевле, правителем Дулкадира. Алаюддевле отказался присоединиться к османам в войне против Исмаила, и войско Дулкадира сражалось под Чалдыраном с шахом Сефевидов, посылавшем кызылбашей на помощь Алаюдцевле в нападениях на османской границе, чтобы отрезать подвоз продовольствия Селиму. Селим решил положить конец существованию Дулкадира. На этот раз мамлюки не могли помочь Алаюдцевле. Дулкадир потерпел поражение от армии Селима в июне 1515 года, и дорога на Сирию и Египет открылась для османов.

На волне чалдыранского похода убежище кызылбашей Кемах (Камакх) на Евфрате к юго-западу от Эрзинджана попало в руки османов, как и стратегический город Диярбакыр на реке Тиф. Привеченные на сторону Селима авторитетом победы в Чалдыране вожди курдских племен региона выгнали офицеров и чиновников Исмаила с гор юго-восточной части Малой Азии, и, когда окрепла власть Селима над пограничными территориями, сфера османского влияния простиралась на востоке до границы Эрзинджан — Диярбакыр и на север современного Ирака. Одновременное распространение политики «закрытых фаниц» практически отрезало Тебриз от округа кызылбашей, и центр тяготения земель Сефевидов волей обстоятельств сместился к востоку, к неудобству огузо-туркменских сторонников Исмаила.

Но Селим не мог позволить себе почивать на лаврах. Возникли новые проблемы, касающиеся верности его собственных войск. Военачальник из Амасьи написал письмо с жалобой на то, что из-за плохих экономических условий в области земельные наделы, выделенные всадникам провинции Рум для их содержания, настолько обеднели, что существует угроза того, что они не смогут принять участие в походе. До установления османского контроля над другими государствами Малой Азии кавалеристам было разрешено посылать вместо себя заместителя, который бы сражался вместо него, теперь же османские законы требовали личного участия. Более того, право на землю, которое прежде передавалось по наследству, теперь даровалось по воле султана. Эти перемены, писал военачальник, были причиной серьезного недовольства.

Три последовательных царствования не смогли принести стабильность в жизнь всадников из провинций, которые были таким важным компонентом армии в битве и сельского общества в мирное время. Ученые не пришли к единому выводу о том, как далеко султан Мехмед II зашел в выполнении политики перераспределения земельных наделов местных малоазийских родов в пользу нового поколения всадников, рожденных в христианских семьях, но кажется, что эта тенденция началась в его правление. Баязид II изменил действия своего отца на прямо противоположные, вернув земли прежним владельцам и в результате этого вызвав вражду тех, к кому благоволил Мехмед. Селим продолжил политику деда по подрыву локальных связей, сделав султана основным источником щедрости. Например, в провинции Караман он пожаловал всадников, привезенных из Румелии для того, чтобы разрушить старый порядок династийных и племенных связей, поскольку они оказались более сильным средоточием преданности, чем новый имперский порядок, который он намеревался установить. Льготы, которые были предоставлены крестьянству, такие как сохранение в провинции Рум законов, восходящих ко времени Аккоюнлу, не распространялись на местную провинциальную кавалерию, реформы Селима лишь усилили неопределенность.