После поражения при Чалдыране Исмаил полагал, что Селим вернется весной для продолжения кампании, и его беспокойство усиливалось из-за продолжавшихся нападений узбеков на востоке. Селим отказался принять предложение мира от Исмаила, арестовав и заключив в тюрьму несколько послов Сефевидов (включая высшее духовное лицо в Азербайджане), которые приезжали к его двору в качестве просителей. Исмаил стал искать союзников среди христианских государств, но никто не хотел слышать его призывы. У Венеции были теплые отношения с Исмаилом с начала века, но венецианцы продлили свое соглашение с османами в 1513 году и отказались предоставить помощь. Сын Джема Мурад продолжал жить на острове Родос после непродолжительного пребывания там его отца в 1482 году, но никогда не выдвигал себя в качестве претендента на османский трон; словно для того, чтобы особо это подчеркнуть, он принял католицизм. И все же Исмаил требовал от рыцарей его выдачи. В 1510 и 1513 годах Исмаил не сумел заинтересовать Афонсо де Албукерка, вице-короля Индий и творца португальской экспансии в Индийском океане, нападением на их общего врага — мамлюков; он снова обратился к португальцам после Чалдырана, и Албукерк прислал две маленькие пушки и шесть аркебуз — едва ли даже символический жест. Обращения к Венгрии, Испании и папе были отвергнуты.

У османов было множество причин для того, чтобы попытаться завоевать Сирию и Египет, и стало ясно, что пришло время действовать. До Чалдырана мамлюкский султан Кансух аль-Гаури, желая оставить за собой право выбора, отказался участвовать в союзе с Селимом против Исмаила; после Чалдырана в 1515 году он не согласился заключить договор с Исмаилом против османов. До Чалдырана отношение Селима к мамлюкам было примиренческим; после Чалдырана аннексия османами Дулкадира оставила мамлюков незащищенными перед прямым нападением, и султан мог отважиться на открытую агрессию. Он оскорбил мамлюков, назначив племянника и соперника Алаюдцевле Али-бея правителем новой провинции Дулкадир, и отправил голову Алаюдцевле в Каир.

Дипломатия между великими державами Среднего востока была сложным делом. Шпионы и агенты османов, мамлюков и Сефевидов были в равной степени задействованы в бесконечной игре по распространению пропаганды и дезинформации. В 1516 году армия Селима снова выступила на восток из Стамбула, проведя зиму в подготовке к тому, что со всей очевидностью замышлялось как большая кампания. Кансух аль-Гаури полагал, как и сам Исмаил, что наступление будет направлено против последнего. Современные исследователи разошлись во мнениях, действительно ли Селим намеревался выступить в поход против Исмаила в 1516 году и лишь изменил направление, когда уже сильно продвинулся. Кампания Селима 1514 года была трудной, а его войско мятежно, кроме того Исмаил был совершенно унижен поражением при Чалдыране и не мог более поддерживать свои претензии на старшинство в исламском мире.

Софистика османов достигла апогея в письме от Хайр Бака, мамлюкского чиновника в Алеппо, который послал новости Кансуху аль-Гаури в апреле 1516 года, вероломно утверждая, что Исмаил, вторгнувшись на османскую территорию во главе большой армии, изгнал недавно установленный гарнизон Диярбакыра, расположенный вблизи границы с мамлюками. Это побудило Кансуха аль-Гаури выступить в Алеппо, чтобы самому увидеть, что там происходит — передвижение, которое Селим лицемерно расценил как провокацию. Но мамлюки, будучи мусульманами суннитами и хранителями святынь в Мекке и Медине, едва ли могли быть названы еретиками, даже в интересах османской политики, так что кампанию против них было труднее оправдать, чем походы против Сефевидов и их сторонников кызылбашей. Хотя очевидность интриг Кансуха аль-Гаури и Исмаила была доказана, османские религиозные круги согласились поддержать кампанию против мамлюков на том основании, что «кто помогает еретикам, тот сам еретик» и что сражение против них можно считать священной войной. Селим не собирался позволить слабости повода отклонить его от цели; османские летописцы, возможно потому, что они сознавали, насколько ситуация спорна с канонической точки зрения, взяли на себя труд подчеркнуть, что поход был направлен против «еретиков» Сефевидов, а не против суннитов-мамлюков.

Вооружившись религиозным заключением, которого он добивался, Селим выступил на юг из Малатьи в Сирию, и османская и мамлюкская армии встретились к северу от Алеппо на Дабикском поле (Мардж-Дабик) 24 августа 1516 года. За несколько часов битва была закончена. Хотя мамлюкская армия была, вероятно, такой же многочисленной, как и армия Селима, они только-только начали пользоваться порохом и имели мало огнестрельного оружия для встречи с османскими пушками и мушкетами. Паника началась в войсках, когда Кансух аль-Гаури бежал с поля боя, его бегство означало конец более чем 250-летнего господства мамлюков в Сирии. Переход на сторону османов мамлкжских сил под командованием Хайр Бака, теперь правителя Алеппо, был еще одним определяющим фактором в этой решающей битве: коварство османов снова очевидно, поскольку оказалось, что Хайр Бак некоторое время был агентом султана. Кансух аль-Гаури не уцелел, но обстоятельства его смерти неясны.

Жители Алеппо не питали любви к мамлюкам и обрадовались известию о наступлении османов; армия Селима не встретила сопротивления по мере продвижения на юг к Дамаску, который сдался. В первую пятницу священного месяца рамадан был устроен молебен во имя султана Селима в самой большой городской мечети Омейядов, построенной в начале VIII века. Таким образом новый османский правитель Сирии объявил миру о своей победе. Селим и его советники поначалу сомневались, должна ли армия направиться далее в Каир: подходящее для наступлений время подходило к концу, а столица мамлюков была расположена далеко через пустыню. Тем не менее было очевидно, что завоевания, сделанные в Сирии, не будут в безопасности, если Египет останется в руках мамлюков, и поэтому Селим принял совет тех, кто стремился продолжить исключительно успешную кампанию. В Каире среди знати были разногласия по поводу того, прислушаться ли к призыву Селима сдаться. Туман-бей, новый султан мамлюков, был за то, чтобы прийти к соглашению с Селимом, но в споре победила партия войны; в битве к югу от Газы армия мамлюков под командованием смещенного мамлюкского правителя Дамаска Джанбарди аль-Газали была подавлена огнем и тактикой. По пути на юг султан Селим посетил священные места мусульман в Иерусалиме, городе, который, будучи также священным для христиан и евреев, является третьей из самых почитаемых святынь в исламе — согласно некоторым традициям, место, где пророк Мухаммед взошел на небо. Через неделю после выхода из Дамаска, 23 августа 1517 года османская армия победила мамлюков при Райданийе неподалеку от Каира. Как и Сефевиды в Чалдыране, мамлюки полагались на мобильных конных лучников, которые не могли противостоять артиллерии и мушкетам османов. Селим вошел в Каир двумя днями позже, чтобы столкнуться с ожесточенным сопротивлением, которое его войска смогли преодолеть лишь с большими потерями с обеих сторон. Мамлюкские военачальники бежали на другой берег Нила и оставались на свободе около двух месяцев. Туман-бей был схвачен и приведен к Селиму 31 марта; он был убит, а его тело повешено на воротах города для всеобщего обозрения. Только тогда османский султан смог считать Каир своим, а империю мамлюков уничтоженной.