Сама Изабелла по отношению к «гнусному» преступлению Чезаре против Гвидобальдо и Елизаветы оказалась куда циничнее: за день до письма к Франческо она написала в Рим своему брату Ипполито. Ей хотелось, чтобы тот поговорил с Чезаре и попросил уступить ей две статуи Венеры и Купидона, стоявшие во дворце Урбино. Чезаре, который на тот момент занимался упаковкой сокровищ Гвидобальдо, включавших и знаменитую библиотеку его отца Федериго, легко согласился и отправил человека с облюбованными Изабеллой скульптурами.

Неожиданное появление Чезаре при дворе короля в Милане и подчеркнуто дружеский прием, оказанный ему Людовиком, перепутали собравшихся там правителей. Даже Франческо Гонзага. который в день приезда Чезаре неосторожно похвастался венецианскому послу, что готов вступить в единоборство с «папским бастардом», почтительно его приветствовал. «Сегодня мы обнялись друг с другом, словно братья, и вместе с Его Христианским Величеством провели весь этот день, танцуя и веселясь…» — заверил он обеспокоенную Изабеллу.

Следующей целью Чезаре были Бентивольо, родня Эсте и правители Болоньи, еще одного папского наместничества. Пока Чезаре строил планы следующей кампании, Александр в Риме задумывал длительную вендетту: он хотел отомстить за смерть Хуана Гандийского. 25 сентября Джулио Орсини сказал ему в лицо, что французы предупредили в Милане кардинала Орсини, будто папа намерен уничтожить их род. На следующий день клан устроил семейный совет в Тоди. За ним последовало собрание в замке кардинала Орсини в Маджоне. Туда пришли не только старшие представители семьи Орсини (один из них, Паоло, был на службе у Чезаре), но и мощная группа капитанов Чезаре, боявшихся за свои владения, а именно: Вителлоццо Вителли из Читта-дель-Кастелло, Оливеротто да Фермо и Хуан Паоло Бальони из Перуджи, а правители из городов, которым угрожала непосредственная опасность, — Гвидобальдо да Монтефельтро, Джованни Бентивольо и Пандольфо Петруччи Сиенский — прислали своих представителей. Бальони предупредил заговорщиков, что если они не примут превентивных мер против Валентинуа, «дракон сожрет их всех по одному». Складывалась опасная для Чезаре ситуация. 7 октября в крепости Сан Лео в Урбино произошел мятеж, побудивший людей из Маджоне к действию: 9 октября сформировали союз против Чезаре.

Макиавелли вместе с флорентийской делегацией был у Чезаре в Имоле, когда до них дошла весть о созданном в Маджоне союзе. Чезаре, похваляясь, сказал: «События покажут, кто они и кто я». Действовал он быстро: собрал войска и заключил сепаратные союзы с замышлявшими против него капитанами. Те даже пообещали помочь ему вернуть Урбино. Гвидобальдо, вернувшемуся в Урбино после восстания в Сан Лео, едва хватило времени прихватить то небольшое имущество, которое Чезаре ему оставил. На этот раз он бежал в Венецию. Камерино также было захвачено, восьмидесятидвухлетний Джулио Чезаре Варано задушен. Его владения, ставшие герцогством, Александр передал сыну, Джованни Борджиа. Чезаре заключил сепаратные соглашения с Бентивольо, Орсини и другими капитанами. Все они согласились сражаться за него. Макиавелли оценил мрачную ситуацию со свойственной ему проницательностью:

Но как бы ни был проницателен Макиавелли, намерений Чезаре он так и не разгадал. Валентинуа выехал из Имолы в сильную метель, чтобы встретить Рождество в Чезене, столице провинции Романья. Рождественским утром люди увидели обезглавленное тело бывшего губернатора Романьи, многолетнего соратника Чезаре, дона Рамиро де Лорка. Тело выставлено было на площади, рядом торчала надетая на пику чернобородая голова. Официальная причина казни: Рамиро якобы плохо обращался с населением Романьи, потому его и убили в назидание другим властителям. А настоящей причиной экзекуции, как позднее признался Александр венецианскому послу, стало то, что Чезаре счел Рамиро предателем: губернатор будто бы участвовал в заговоре против Валентинуа. Что ж, это был еще один намеренный акт устрашения. Чезаре знал: настало время поставить точку, и устроил западню в Синигалии, которую капитаны от его имени согласились отобрать у сестры Гвидобальдо, Джованны, управлявшей городом в качестве регента своего сына, Джованни Мария делла Ровере.

26 декабря Чезаре с личной охраной направился по дороге Виа Эмилия на встречу с капитанами. Выслал небольшие отряды в южном направлении, чтобы обмануть заговорщиков: пусть думают, что силы его не столь велики. Затем приказал вывести войска из города и разместил там собственную охрану. Велел также запереть все входы и выходы, оставив открытыми только одни городские ворота. За городом кондотьеры вышли к нему навстречу и занервничали, увидев, что он в полном боевом облачении, хотя сражение вести не предполагалось. Чезаре сердечно их встретил, проехал с ними в Синигалию мимо сомкнутых линий тяжелой кавалерии. Ворота плотно за ними закрылись. Настороженные, однако не подозревающие подвоха конспираторы прошли за Чезаре в дом, специально выбранный Микелотто для этой цели. Там заговорщиков схватили и связали им за спиной руки, лишь только они расселись за столом. В два часа ночи, в первый день нового года, Оливеротто и Вителлоццо, по приказу Микелотто, посажены были на скамью спиной друг к другу и удавлены. Чезаре взял с собой троих Орсини — Паоло (свекра Иеронимы Борджиа), Франческо, герцога Гравины (некогда кандидата в мужья Лукреции) и Роберто. По дороге в Рим им уготовили такую же смерть: удавили в замке Сартеано 18 января 1503 года. Уезжая, Чезаре наткнулся на Макиавелли. «Именно это, — сказал он, — я и хотел сказать вам в Урбино, только секрета я никому не доверяю, пока не сделаю дело». В Риме воодушевленный успехом Чезаре Александр арестовал престарелого кардинала Орсини вместе с другими родственниками, включая Ринальдо Орсини. архиепископа Флоренции, и отправил их в тюрьму замка Святого Ангела.

К действиям Чезаре в Италии отнеслись не просто как к возмездию, в результате которого преступники понесли заслуженное наказание, а и как к блестящему, мастерскому ходу. Макиавелли назвал его «восхитительным деянием», а король Франции — «подвигом, достойным древнего римлянина». Позднее Паоло Джовио, историк, враждебно настроенный к Борджиа, дал другое определение — «прекраснейший обман». Изабелла д'Эсте поспешила поздравить Чезаре и прислала ему в подарок сотню разноцветных шелковых карнавальных масок. «После тяжких усилий и трудностей, которые претерпели Вы, совершая славные Ваши деяния, следует найти время и для развлечений». У Изабеллы тогда в разгаре были переговоры по поводу будущего брака между ее сыном, двухлетним Федерико (родившимся 17 мая 1500 года), и его ровесницей Луизой, дочерью Чезаре. Однако настоящие чувства маркизы отразил Проспери в осторожном письме от 6 января 1503 года. В этом документе упомянута «печальная новость из Романьи».