Сын Михаила Андроник II Палеолог Старший (1282–1321), чье самостоятельное правление было одним из самых продолжительных в истории Византийской империи, придерживался кардинально иного курса по сравнению с отцом. Молодой император аннулировал заключенную отцом унию (подписание которой он, однако, поддерживал, пока отец был жив) и призвал всех изгнанников вернуться в империю. Среди них был и Феодор Метохит, которому предстояло занять пост великого логофета (главного министра). Андроник затратил немало усилий на то, чтобы примирить иосифитов и арсенитов с церковью. Арсенитский раскол удалось преодолеть лишь в 1310 г. Позднее Арсений Авториан и Иосиф Галесиот, возглавлявшие эти течения, были причислены к лику святых. Выдающейся фигурой в ряду константинопольских патриархов этого периода был Афанасий I – неутомимый защитник бедных из семьи убежденных аскетов. Его жесткая политика перераспределения церковных доходов в пользу малоимущих, направленная в основном против патриархального духовенства и епископов, помогла ему обрести популярность среди низших слоев населения, однако навлекла на него ненависть светской и церковной элиты, в результате чего он дважды лишался духовного сана (в 1293 и 1309 гг.).

Михаил в свое время обходил вниманием Малую Азию, чье население, преданное памяти Ласкарисов и почитавшее их как героев, несло ярмо тяжелых налогов. Лишь в последние годы своего правления он попытался изменить ситуацию. Андроник II потратил немало сил на то, чтобы сохранить эти территории, однако пути назад не было и не могло быть по множеству причин. Одним из первых шагов, предпринятых Андроником, было решение распустить императорский флот и уменьшить размеры армии, чтобы сократить расходы. Начиная с этого момента зависимость империи от наемных войск заметно выросла, что в будущем не раз приводило к катастрофическим последствиям. Все те первоначальные успехи, которых удалось достичь Византии в этом регионе во время военных кампаний 1290-х гг., были сведены на нет, с одной стороны – из-за сопротивления местных феодалов, которые неохотно соглашались тратить свои средства на поддержку императорских войск, с другой – из-за восстаний влиятельных военачальников. Еще большее значение имел другой фактор. После того как в 1258 г. монголы разграбили Багдад, к 1300 г. Конийский, или Сельджукский, султанат полностью прекратил свое существование в качестве независимого государства, появился ряд бейликов – небольших тюркских эмиратов, образовавшихся на территориях между Монголией и византийской Анатолией из-за возникшего там вакуума власти. Среди них был и располагавшийся на северо-востоке Османский бейлик, династия правителей которого век спустя завоевала Византию. Прибрежный бейлик Айдынидов со столицей в городе Смирна представлял не менее серьезную угрозу для положения дел на Эгейском побережье, контроль над которым империя утратила уже к началу XIV в.

На фоне успешных завоеваний турками малоазиатских владений империи в 1303 г. Андроник нанял на службу около 6500 каталонских солдат под предводительством Рожера де Флора, которому был дарован высокий титул мегадука (а потом и кесаря), а в жены предложена племянница императора. Поначалу Каталонская кампания в Малой Азии шла довольно успешно, но очень скоро солдаты принялись мародерствовать и грабить греческое население региона. В 1304 г. после убийства Рожера (которое, предположительно, было совершено по заказу императора) войско принялось бесчинствовать во Фракии (куда оно было отправлено для того, чтобы остановить вторжение болгар), а в последующие годы – в Македонии и Фессалии. В конце концов в 1311 г. каталонцы уничтожили армию Афинского герцогства и учредили на его территории собственное государство.

Хлынувший в Константинополь поток беженцев, вынужденных покидать родные земли в Малой Азии из-за набегов османов, и гибель урожая на прилегающих к столице землях привели к нехватке продовольствия в городе, которая еще более усугублялась спекуляциями и попытками богачей нажиться на возникших трудностях. Патриарх Афанасий принял живое участие в разрешении кризисной ситуации: он организовал бесплатные столовые и подверг резкой критике продажных чиновников, которые преследовали корыстные цели, невзирая на тяжелое положение простого люда. Пережить обрушившуюся на византийцев беду удалось лишь благодаря покупке зерна у болгар в 1307 г. в обмен на территориальные уступки и брачный союз с представительницей императорского семейства. Подобная сделка уже была заключена несколькими годами ранее, чтобы остановить вторжение сербов, начавших захватывать земли в Македонии. В 1299 г. сербский король Стефан Урош II получил в жены дочь Андроника Симониду, признав завоеванные македонские земли ее приданым. Невесте было пять лет от роду, жениху – сорок шесть, а их брак отдавал скандальным душком.

Последние годы правления Андроника II оказались особенно смутными и омрачались тяжелыми налогами и атмосферой коррупции в среде высокопоставленных государственных чиновников. В 1320 г. скончался наследник престола Михаил IX. Предполагается, что он не вынес горя, получив известие о том, что люди его сына Андроника III якобы убили его младшего сына Мануила. После этого неприязнь между дедом и его тезкой-внуком усилилась. Казалось, что конфликт поколений им преодолеть не удастся. Андроник-младший, за спиной которого стоял его близкий друг и соратник Иоанн Кантакузин – чрезвычайно зажиточный человек, владевший обширными земельными угодьями, а также молодые члены аристократических семей, видели в Андронике-старшем и его доверенном лице и помощнике Метохите людей, которые были неспособны справиться с вызовами современности и больше не должны были руководить Византией. Андроник II Старший и его сторонники, в свою очередь, считали молодого императора незрелым и легкомысленным юнцом.

Возникшая вражда быстро переросла в гражданскую войну – первую в целой череде конфликтов между членами династии Палеологов, которые имели катастрофические последствия для империи и ощущались вплоть до последних лет ее существования. После заключения перемирия, которое фактически предполагало разделение империи на две (неравные) части, в 1323 г. вновь вспыхнула война, после чего опять был заключен непрочный мир, соблюдавшийся до 1327 г. Между тем османы успели захватить Бурсу, город, расположенный приблизительно в 200 километрах от Константинополя, и сделали его своей столицей. Последний этап гражданской войны закончился победой Андроника-младшего: он сверг деда и отправил его доживать остаток дней в монастыре, а новая волна конфискаций и ссылок (одной из самых влиятельных фигур, подвергшихся опале, стал Феодор Метохит) должна была гарантировать, что все высшие государственные посты будут заняты новыми людьми.

В течение относительно недолгого правления Андроника III Палеолога (1328–1341) османы продолжали завоевание византийских владений в Малой Азии. В 1331 г. они захватили Никею, в 1336–1337 гг. – Никомедию и Пергам, а в 1341 г. – Хрисополь (совр. Ускюдар). Сербия и Болгария объединились в союз под началом сербского короля Стефана Душана и начали постепенно подчинять себе север Греции. Андронику с трудом удавалось противостоять расширению Сербского царства. Куда большая удача сопутствовала ему в борьбе с Эпирским царством, которое он покорил в 1337 г. с помощью войска, состоящего главным образом их тюркских наемников из бейлика Айдынидов.