Из всех литературных мужей того времени, пожалуй, наиболее известен Максим Плануд (ок. 1260–1300). Он жил в Константинополе и пользовался репутацией популярного преподавателя, а некоторые из его учеников в дальнейшем продолжили его дело, хотя и не могли сравниться с ним по масштабам созданных трудов. Сложно найти область знаний, которую он не затронул: его интересовало все – от географии Птолемея (он вновь открыл и популяризировал его труды) до математики, риторики, грамматики и поэзии. Одним из величайших достижений Плануда стал первый со времен поздней Античности перевод латинских текстов (философских, теологических, поэтических). Знания о Западе расширялись, и теперь уже невозможно было просто списать со счетов достижения западных христианских авторов как варварские или не имеющие никакого значения для жизни византийцев, как обыкновенно поступали в прежние эпохи, для которых была характерна большая самоуверенность. Эти знания охватывали и политические тенденции, характерные для североитальянских республик. Такие люди, как Иоанн Кантакузин и Феодор Метохит, изучали организацию управления в Венеции и Генуе лишь для того, чтобы выразить свое крайнее неодобрение и недовольство.

Вскоре после смерти Андроника III Палеолога в 1341 г. началась борьба за власть. На трон претендовали два лагеря. Первый возглавил Иоанн Кантакузин – верный друг и соратник умершего императора и сторонник его политического курса. Кантакузин рассчитывал стать регентом при юном наследнике, о чем Андроник III говорил еще в 1330 г., когда полагал, что умирает. Оппозицию Кантакузину составили вдовствующая императрица Анна Савойская, патриарх Иоанн XIV Калека и, к всеобщему изумлению, месазон (высший сановник) императора Алексей Апокавк, который карьерой и состоянием был обязан покровительству Кантакузина. Представители второго лагеря вряд ли имели четкую политическую программу на период регентства. Вероятно, ими руководило лишь стремление сохранить и расширить свое могущество, одновременно отстранив от власти пользовавшегося авторитетом Кантакузина. Быть может, им не давал покоя тревожный пример Михаила VIII, расправившегося с наследником никейского престола Иоанном IV.

Конфликт разгорелся в конце 1341 г., когда регенты объявили о снятии Кантакузина с должности. Он был вынужден укрыться на своей базе во Фракии, в родном городе Дидимотике. Его сторонники и семья были арестованы, мать заключена под стражу, а имущество конфисковано. В ответ присягнувшая Кантакузину армия провозгласила его императором, и началась гражданская война. Регенты позаботились о том, чтобы конфликт воспринимался исключительно как социальное противостояние, как борьба между знатью и менее привилегированными слоями, в числе которых были и богатеющие, но политически бесправные представители среднего класса (месои). Кантакузин заручился широкой поддержкой аристократии, армии и высшего духовенства, а также афонских монастырей благодаря своим связям с архиепископом Григорием Паламой. Горожане, в том числе и месои, приняли сторону Алексея Апокавка.

Оба лагеря приложили немалые усилия, чтобы обострить и без того напряженную ситуацию, что привело к печальным последствиям. В европейских провинциях развернулся театр военных действий: производство сельскохозяйственной продукции существенно снизилось, а войска, снабжаемые соседними государствами, в частности Сербией и османами, в долгосрочной перспективе оказалось очень сложно выдворить. В городах империи царили жестокость и насилие – представители противоборствующих сторон стремились перетянуть на свою сторону как можно больше населения. Большинство провинций поддерживали Кантакузина, однако ситуация в крупных городах выглядела иначе. Там под удар попали аристократы – сначала в Адрианополе, а позже в Фессалониках. Кантакузин был в шаге от захвата Фессалоник в 1342 г., когда там вспыхнул бунт. Его затеяла довольно разношерстная группа, которую составили простолюдины, городские рабочие (в особенности моряки и портовые рабочие) и даже представители аристократии, объединившиеся с целью вытеснить Кантакузина и его сторонников из города. Сын Алексея Апокавка Иоанн стал одним из первых лидеров зилотов, антиаристократического движения, отстаивавшего город вплоть до 1349 г. Зилоты беспощадно убивали аристократов и конфисковывали их имущество; для общих целей, как, например, укрепление города, использовалась даже монастырская или церковная собственность.

Шансы Кантакузина на престол росли, однако король Сербии Стефан Душан продолжал победоносное шествие на юг и был провозглашен царем сербов и греков: он взял под контроль территории от Дуная до Коринфа и от Адриатики до Кавалы, что рядом с Фессалониками; сам город выстоял перед его натиском. Регенты поняли, что возможностей для маневров оставалось все меньше, поэтому предоставили Алексею Апокавку большую свободу действий, хотя недовольство им аристократии усиливалось даже в самом Константинополе. В результате Апокавк пал жертвой царившего в империи насилия: его убили в 1345 г., после чего Кантакузин в начале 1347 г. беспрепятственно вошел в столицу. Несколькими месяцами ранее рухнул восточный полукупол собора Святой Софии – многие расценили это как предзнаменование конца света, город охватил священный ужас. Несколько месяцев спустя в Константинополь пришла Черная смерть. Ее переносчиками стали крысы с генуэзских кораблей, прибывших из Черного моря. Чума бушевала сначала в столице, потом переметнулась в Италию, а затем и в Европу, вызвав всеобщий демографический кризис. В Византию до падения Константинополя чума еще возвращалась более десяти раз.

С воцарением Иоанна VI Кантакузина Григорий Палама, перенесший немало страданий в период регентства, был реабилитирован: Пятый Константинопольский собор, состоявший из шести патриарших совещаний, в том числе в 1347 и в 1351 гг., утвердил богословие исихазма Паламы и осудил его прошлых и нынешних соперников. Палама и его последователи в течение нескольких десятилетий занимали высокие церковные посты. Сам он был назначен архиепископом Фессалоникийским (хотя вплоть до 1350 г. не мог попасть в город, находившийся под контролем зилотов), а некоторые его ученики занимали патриарший престол в Константинополе.

За время своего короткого правления (1347–1354) Кантакузин предпринял попытку построить новый флот, но потерпел неудачу из-за вражды между Венецией и Генуей. Обе упорно защищали свои привилегии, а также коммерческие и политические интересы, особенно возможность выхода к Черному морю, сулившую большую прибыль. В результате Византия находилась меж двух огней. Во время раннего этапа борьбы между городами-монополистами генуэзцы смогли захватить и уничтожить новый флот Кантакузина. Куда больших успехов император добился на Балканах. Во время первых кампаний он вернул часть территорий, завоеванных Душаном (который в это время сражался против венгров на севере), и вытеснил зилотов из Фессалоник.

Хотя Иоанн VI Кантакузин и Иоанн V Палеолог делали шаги к примирению (между Иоанном V и дочерью Кантакузина был заключен брак), напряжение в отношениях соправителей росло. Иоанн Кантакузин уверял молодого императора Иоанна V в полном равноправии, однако в действительности проводил династическую политику, продвигая своих сыновей. В 1349 г. сын Иоанна Кантакузина, Мануил Кантакузин (Асень), был провозглашен деспотом (правителем) Мореи и Мистры. Под его началом город благоденствовал вплоть до 1380 г. Иоанну V достались Фессалоники, но позже он бежал в родной город Дидимотику, который до этого находился под управлением Матфея, старшего сына Кантакузина.