Провозглашение Матфея соправителем Иоанна Кантакузина в 1353 г. заставило Иоанна V начать решительные действия: заручившись поддержкой генуэзцев, он в течение года сумел захватить Константинополь, заставил Иоанна Кантакузина отречься от престола и принять монашеский постриг. Приняв монашество под именем Иоасафа Христодула, бывший император оставался «серым кардиналом» на арене исторических событий вплоть до своей смерти в 1383 г., оказывая политическую и идеологическую поддержку императорам, которые в то время так или иначе приходились ему родственниками. Матфей был вынужден отказаться от имперских притязаний и позже присоединился к своим брату и отцу в Мистре.

Незадолго до переворота, организованного Иоанном V, произошло землетрясение, уничтожившее стратегически значимую крепость Галлиполи. Османы во главе с эмиром Сулейманом, сыном Орхана I и мужем дочери Кантакузина, пересекли пролив и заняли крепость, захватив пленников (самым известным из которых был Григорий Палама). Учреждение османского аванпоста на полуострове Галлиполи традиционно считается первым этапом завоевания Балкан, которое завершилось примерно в течение столетия. Чем сильнее становились османы, тем больше слабела Сербия: со смертью Душана в 1355 г. его обширное государство распалось на многочисленные и враждовавшие между собой разрозненные княжества.

Следующие десятилетия четко обозначили основную угрозу для всех государств Восточного Средиземноморья, будь то греческих, латинских или славянских, – османы никого не щадили. Разрешить ситуацию можно было только дипломатическим путем, поскольку Византия уже не располагала достаточной мощью, чтобы разрешить конфликт силой. Помощь мог оказать лишь Запад, а решение о ее предоставлении принимал Рим. На повестке вновь возник вопрос церковной унии, главной целью которой был крестовый поход против османов, чье продвижение, казалось, уже нельзя было остановить: Дидимотика и Адрианополь (который вскоре стал столицей Османской империи) были захвачены к 1362 г., Пловдив – к 1363 г. Именно тогда был организован очередной, Савойский крестовый поход. Его возглавил Амадей VI Зеленый, граф Савойский (кузен Иоанна V по линии матери), объединив под своим началом венгерские войска и армию Лесбоса (в то время остров находился под контролем генуэзцев), и в 1366 г. отвоевал Галлиполи. В истории это предприятие стало единственной успешной военной кампанией против османов.

В 1369 г. Иоанн V отправился в Рим с особой миссией – руководствуясь личными побуждениями, он признал папскую власть и принял католичество. Византия восприняла это спокойно. На обратном пути в Византию Иоанна задержали в Венеции за долги; чтобы получить разрешение продолжить путь, он был вынужден оставить младшего сына Мануила в качестве почетного заложника. События двух последних десятилетий правления Иоанна разворачивались на фоне непрекращающихся османских завоеваний и семейных раздоров. Уже в 1372–1373 гг. византийский император стал вассалом эмира Мурада I. Для Иоанна V это означало не только необходимость платить немалую дань, но и предоставлять военные силы для поддержки османов в их кампаниях. Андроник IV, старший сын Иоанна, был лишен права наследования престола, поэтому поднял восстание против своего отца в союзе с османским принцем Савджи-беем. Вероятно, Андронику претило совместное правление, поскольку он замещал своего отца на троне, когда тот покидал пределы страны. Восстание было подавлено, Андроник заключен под стражу, а его младший брат Мануил провозглашен соправителем.

В 1376 г. Андроник предпринял еще одну попытку узурпации власти, организовав бунт против отца и младшего брата, и даже захватил Константинополь при поддержке османов, посадив Иоанна и Мануила в тюрьму. В качестве платы за помощь Андроник вернул османам Галлиполи. В 1379 г. Иоанн и Мануил бежали к Мураду и предложили ему более выгодные условия, чем Андроник, в том числе пообещали сдать Филадельфию, последний христианский анклав в Анатолии; позднее Мануил был вынужден принять участие в военной кампании османов и захватить город.

Враждующее семейство пришло к согласию только в 1381 г. Андроник был восстановлен в своих правах на престол как наследник Иоанна V и получил в личную собственность город Селимбрию (Силиври) во Фракии. Мануил завоевал Фессалоники в 1382 г., а также достиг определенных успехов, захватив несколько македонских городов и направив усилия вверенного ему города против нарастающего османского давления. В 1386 г. общины Афона заключили договор с османами, по которому монашество сумело сохранить большую часть своего имущества. Накануне неминуемого захвата Фессалоник в 1387 г. Мануил бежал на Лесбос. После взятия города перед османами открылся путь для дальнейших завоеваний: Болгария стала вассальным государством в 1388 г., а в 1389 г., после тяжелейших потерь с обеих сторон в битве на Косовом поле, эта участь постигла и Сербию.

Тем временем в Мистре на престол вступил Матвей, брат умершего в 1380 г. Михаила Кантакузина. Между Палеологами и Кантакузинами началась борьба за наследство. Победу одержали Палеологи. Они установили свои порядки на Пелопоннесе, возведя на трон Феодора I Палеолога, одного из сыновей Иоанна V, который руководил государством вплоть до своей смерти в 1407 г. В годы его правления продолжалось успешное завоевание полуострова и возвращение земель Морейского деспотата.

Андроник IV умер в 1385 г., а вслед за ним в 1391 г. скончался и его отец Иоанн V. Мануила II Палеолога короновали в большой спешке, опасаясь нового османского правителя Баязида I Молниеносного (1389–1402). Султан хотя и признал смену императора, однако существенно повысил дань и потребовал учредить в городе турецкий квартал с собственным судьей. Тем временем османские завоевания под предводительством Баязида продолжались. В начале 1390-х гг. он захватил Фессалию, Болгария была аннексирована как османская провинция. Турецкие войска стали совершать набеги на Морею. Казалось, теперь Константинополь можно было смело брать, и в 1394 г. султан начал его долгую осаду. Чтобы укрепить свои позиции, он возвел впечатляющую крепость Анадолухисар на азиатском берегу Босфора.

Столица Византии не была готова к долгой осаде. Осознав это, европейские державы обеспокоились всерьез: завоевание Константинополя неизбежно создало бы как политическую, так и экономическую угрозу для Европы – ее торговые интересы оказались бы ущемлены в Леванте, хотя Венеция и Генуя в конце 1380-х гг. уже заключили торговые соглашения с османами. Неудивительно, что антиосманский крестовый поход инициировали правители Венгрии и Валахии – именно те государства, земли которых подверглись бы нападению турок в первую очередь после потери Византии, Болгарии и Сербии. На призыв откликнулись представители бургундской знати во главе с Жаном Неверским (по прозвищу Бесстрашный) и маршалом Жаном II ле Менгром (по прозвищу Бусико), рыцари-госпитальеры, обосновавшиеся на Родосе с 1309 г., а также Венеция.

В 1396 г. внушительная армия крестоносцев столкнулась с войсками Баязида под Никополем на Дунае и потерпела сокрушительное поражение. Венгерский король Сигизмунд I Люксембург бежал в Константинополь, а основная масса бургундцев попала в плен; позднее за них был заплачен огромный выкуп. Большая часть армии крестоносцев была уничтожена. После своего триумфа Баязид продолжил осаду Константинополя. Из столь отчаянного положения Мануил II видел только один выход – заручиться поддержкой Запада. Повторяя опыт своего отца, он собрался лично ехать по дворам Европы, чтобы просить помощи против Османской империи. На время своего отсутствия он поручил город своему племяннику Иоанну VII Палеологу и его соратнику Жану Бусико. Мануил перевез семью в Модон на Пелопоннесе, находившийся под властью венецианцев, а сам отправился на корабле в Венецию в 1400 г., предварительно отправив посольство в Москву в надежде заручиться поддержкой великого князя Московского Василия I Дмитриевича. Мануил провел в путешествиях по Западу более двух лет, посетив Венецию, Падую, Милан, Париж и Лондон. Величественный и несколько экзотичный облик восточного императора и его свиты вызывал всеобщее расположение, западные правители даже обещали помощь, но дальше слов дело не пошло. Показательно, что в своих сношениях с западными правителями Мануил полагался на высокопоставленных рыцарей-госпитальеров, прекрасно понимавших серьезность ситуации благодаря своему пребыванию на Востоке.