во время беременности, а проблема ее переизбытка. И опыты на животных, и эпидемиологические исследования на людях демонстрируют, что повышенный уровень сахара в крови – не лучшее состояние для беременной женщины. Если это случается (что может быть связано как с неразумной диетой, так и с диабетом), то на сцену выходит гликозилтрансфераза OGT. Это фермент, который в условиях избытка сахара начинает навешивать его на все подряд внутриклеточные белки (не пропадать же добру!). В частности, на белки, регулирующие экспрессию генов или плотность упаковки ДНК в ядре. Последствия здесь, что примечательно, примерно такие же, как у голодания: повышение вероятности сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений обмена веществ у будущего потомства [23]. Такие последствия вообще примерно у всего! Что поделать, эволюция эффективно борется только с теми болезнями, от которых мы умираем до сорока. А потом уже всё, размножились, передали гены – дальше доживайте как хотите.

Эпигенетика и жизнь

Мы уже много говорили о метилировании ДНК. Навешивание метильных групп (-CH3) на цитозин (один из четырех составных элементов ДНК) – это основной способ, который клетка использует для подавления активности генов. Благодаря этому механизму клетки с одинаковым набором генов могут становиться то нейронами, то клетками кожи или печени. Метилирование необходимо для отключения ненужных повторяющихся последовательностей, накопившихся в ДНК в ходе эволюции. В развитии эмбриона и плаценты метилирование также обеспечивает геномный импринтинг, преимущественную работу копии гена, полученной от мамы или от папы (это мы обсуждали на странице 139). У женщин благодаря метилированию в каждой клетке активна только одна из копий X-хромосомы, а вторая молчит.

Это не единственный механизм, который изучает эпигенетика. Ее интересуют все способы регулирования активности генов, которые, с одной стороны, не подразумевают изменения нуклеотидной последовательности ДНК (то есть относительно легко обратимы), а с другой стороны, достаточно устойчивы, чтобы сохраняться при делении клеток, по крайней мере в рамках развития одного организма, но в какой-то степени и в ряду поколений. Этим характеристикам отвечают также и разнообразные химические модификации гистонов (белков, участвующих в упаковке ДНК). Например, их ацетилирование (присоединение группы – COCH3) приводит к тому, что ДНК на каком-то участке становится упакованной менее плотно, и ферментам проще к ней подобраться, чтобы происходило считывание генов. Часто в контексте эпигенетики упоминают некодирующие РНК – эти молекулы способны на разных этапах вмешиваться в экспрессию генов, например, непосредственно связываться с ДНК в том месте, где должно начаться ее считывание, чтобы помешать этому процессу.

Все это представляет для нас интерес потому, что эпигенетические модификации, с одной стороны, принципиально важны для развития эмбриона, а с другой стороны – демонстрируют большую гибкость, серьезно подвержены внешним воздействиям, и не только враждебным, но и благотворным. При этом они более или менее поддаются изучению; метильные группы, скажем, прикрепляются к ДНК достаточно прочно, чтобы можно было извлечь клетки из организма и сравнить рисунок метилирования, допустим, у голодающих и переедающих, курящих и некурящих, живущих у соснового леса или возле крупной автострады – а потом сопоставить все это со здоровьем их деточек.

Половые клетки (и мужские, и женские), а затем и эмбрион на ранних этапах своего развития проходят несколько запрограммированных волн перезаписи рисунка метилирования. Предполагается, что нарушения этого процесса могут приводить к бесплодию и повторяющимся выкидышам. Ведется также широкая научная дискуссия о том, существует ли негативное влияние экстракорпорального оплодотворения на метилирование генов, но консенсуса тут пока нет, есть много противоречивых данных; основная методологическая сложность в том, что в большинстве случаев ЭКО используют бесплодные люди, и неясно, не связаны ли отличия в метилировании (когда их в принципе удается обнаружить) с исходно существовавшими у родителей проблемами со здоровьем [24]. Еще одно направление исследований изучает эпигенетические перестройки в эндометрии матки – сначала под действием прогестерона во второй половине цикла, а потом и в диалоге с новеньким эмбрионом и его формирующимися плодными оболочками и плацентой (где тоже есть свои эпигенетические события). На этой стадии эпигенетические нарушения также могут быть причиной выкидышей или последующих осложнений беременности [25].

С того момента, как произошла имплантация, особенности внешней среды могут уже воздействовать через материнский организм и на эпигенетические процессы в эмбрионе. И всегда так делают [25, 26].

Прием алкоголя во время беременности, например, приводит (помимо всего прочего) к повышенному уровню метилирования гена POMC. Он кодирует проопиомеланокортин – это предшественник целого ряда молекул, регулирующих реакцию на стресс, от бета-эндорфинов до адренокортикотропного гормона. Метилирование POMC под воздействием алкоголя при беременности впоследствии ассоциировано у детей (и экспериментальных животных) с повышенным уровнем кортизола и c большей восприимчивостью к стрессу; исследователи, впрочем, пытаются частично компенсировать этот эффект уже у родившихся детей с помощью пищевых добавок, содержащих холин, и вроде бы уровень метилирования POMC действительно снижается [27]. Это пока далеко от клинической практики, но по крайней мере теперь понятно, какого мнения о вас придерживается бабушка вашего младенца, когда стремится в месячном возрасте дать ему богатый холином желточек!

Курение, в том числе пассивное, отражается на метилировании чуть ли не всех генов, причем эффекты заметнее для младенцев-мальчиков. Если выбирать один какой-нибудь ген со знакомым названием, то пускай будет BDNF. Кодируемый им белок, нейротрофический фактор мозга, способствует дифференцировке и выживанию нервных клеток, необходим для формирования новых синапсов, а значит – для успешного обучения и долговременной памяти. Он восприимчив к внешним воздействиям на всех стадиях жизни (курение помогает снизить уровень собственного белка BDNF, а физическая активность, напротив, его повышает), но в частности, если мать курила во время беременности, то можно наблюдать повышенный уровень метилирования гена BDNF (а значит, сниженное производство этого белка) у ее ребенка, причем эффект сохраняется и в подростковом возрасте [28]. Авторы вскользь отмечают, что нехватка BDNF может дурно отражаться и на поведении, но сами расспрашивают своих подопытных подростков об употреблении наркотиков лишь для того, чтобы посмотреть, влияет ли таковое на метилирование гена BDNF (выяснилось, что и близко не сопоставимо эффектами от курения матери, по крайней мере пока подросток еще не успел начать принимать наркотики постоянно). Если хотите, чтобы ваш подросток был умен и добр, не курите во время беременности! Это не обязательно поможет, но хотя бы вы будете спокойны, что сделали что могли.

Помимо тех вредных веществ, которые мы вдыхаем или проглатываем самостоятельно, существует в мире, к сожалению, и огромное количество таких, с которыми мы сталкиваемся непроизвольно. Например, если жить около действующего вулкана, завода или автомагистрали, то приходится вдыхать мелкодисперсные твердые частицы, взвешенные в воздухе. Если их размер меньше