Когда Филипп IV вступил в 1621 году на престол и подпал под влияние Оливареса, между последним и великим инквизитором Луисом де Алиагой, обладавшим сначала вместе с герцогом Лермой, а затем с герцогом Уседой наибольшим могуществом при дворе Филиппа III, неизбежно должен был произойти конфликт. Перемена на троне в глазах Оливареса означала прежде всего разрыв с политикой предыдущего короля Филиппа III, которую олицетворяли великий инквизитор Алиага и всесильный Уседа. Но воспользоваться против Алиаги буллой 1598 года было невозможно, так как доминиканец Алиага не был епископом и, следовательно, не имел своей епархии. Светская власть оказалась в большом затруднении, столкнувшись лицом к лицу с независимым положением великого инквизитора. Наконец, не найдя лучшего способа избавиться от Алиаги, Филипп IV приказал ему покинуть королевскую резиденцию и отправиться в доминиканский монастырь в Уэте. Хотя великий инквизитор исполнил приказание короля, вопрос о нем не мог считаться решенным, и потребовалось вмешательство папы Григория XV, чтобы вынудить его подать в отставку. Вскоре мадридский трибунал обвинил Алиагу в лютеранстве и материализме, но до суда дело не дошло, так как отставной великий инквизитор умер в 1626 году, до окончания следствия, которое в связи с этим решили не продолжать.

В 1669 году Эверардо Нитхарду, иезуиту немецкого происхождения, пришлось сложить с себя звание великого инквизитора по требованию внебрачного сына Филиппа IV — Хуана Австрийского. Борьба дона Хуана, которому отец даровал титул «князь моря» и поручил командовать флотом, и Нитхарда велась не на жизнь, а на смерть, так как Нитхард обвинял «князя моря» в лютеранстве и стремился погубить его с помощью приписываемого ему письма, полного еретических мыслей. При этом у Нитхарда были далекоидущие планы: наряду с Хуаном он задумал обвинить и вдову Филиппа IV — Марианну Австрийскую.

Во время войны за Испанское наследство отношения между Римом и Мадридом сильно обострились, так как папа Климент XI поддерживал Габсбургов и не признавал Филиппа V. В 1709 году Филипп выслал из страны папского нунция и запретил отправку денег в Рим. Курия стала готовить ответные меры, но Филипп ее опередил ив 1713 году поручил государственному совету подготовить закон, который делал бы обязательным сопротивление попыткам Рима навязать свою юрисдикцию. Когда до курии дошел слух о готовившемся законе, она осудила это особым эдиктом и уговорила великого инквизитора Франческо дель Джудиче (в Испании его, итальянца по происхождению, звали на испанский манер — Хьюдесе) этот эдикт подписать и опубликовать, хотя, согласно испанским законам, никакой папский эдикт нельзя было публиковать без разрешения короля. Находившийся в это время в Париже Джудиче 30 июля 1714 года отправил эдикт Супреме для публикации, что и было сделано. Случился большой скандал. Филипп V грозил Джудиче всякими карами и известил о происшедшем своего деда — французского короля Людовика XIV. Людовик одобрил поведение внука и отказал в обещанной аудиенции Джудиче, велев передать ему, что он сам накажет его, если Филипп этого не сделает. Джудиче в такой ситуации не оставалось более ничего, как сложить с себя звание великого инквизитора. Вскоре, однако, король подпал под влияние кардинала Альберони, и Джудиче был снова приглашен занять пост великого инквизитора, причем Филипп V извинился перед ним в довольно унизительной форме, заявив, что был введен в заблуждение злыми советниками. Дружба Альберони и Джудиче, впрочем, оказалась непродолжительной; в 1716 году Джудиче запретили появляться в королевской резиденции, и он подал в отставку.

Члены Супремы на первых порах назначались королем. Фердинанд, без ордера которого ни один член Супремы не мог получать жалованья, мало считался с независимостью этого учреждения и заставил однажды членов его принять в качестве коллеги некоего Агире, хотя против него были единодушно все руководители Супремы. После смерти Фердинанда зависимость Супремы от королевской власти стала уменьшаться, а в 1546 году назначение члена Супремы было сделано одним великим инквизитором без участия короля. Впоследствии, однако, установился обычай, в силу которого великий инквизитор предлагал королю трех кандидатов, из которых король и выбирал одного в качестве члена Супремы. В 1614 году Филипп III потребовал, чтобы его духовнику монаху Алиаге, будущему великому инквизитору, было дано место в Супреме, причем он должен был считаться старшим членом Супремы и получать 1500 дукатов вознаграждения в год. Мало того, Филипп настаивал, чтобы отныне один доминиканец постоянно состоял членом Супремы. Это вызвало бурное недовольство Супремы, но в конце концов она уступила. Позже Филипп V заставил Супрему уступить одно постоянное место иезуитам.

В 1640 году между Филиппом IV и Супремой произошло столкновение из-за назначения членом Супремы Антонио де Арагона, сына герцога Кардоны. Предвидя сильное сопротивление со стороны Супремы, Филипп приказал Антонио де Арагону явиться на заседание Супремы уже в качестве ее члена. Супрема представила протест, в котором указывалось, что в этом назначении не принимал участия великий инквизитор и что Антонио младше тридцати лет, хотя члены Супремы должны иметь не менее сорока лет от роду. Филипп ответил, что во внимание к способностям Антонио это назначение может состояться даже с нарушением формальностей. Супрема, однако, уперлась, ее поддержали инквизиторы на местах и многие представители духовенства. Дело приняло серьезный оборот, и даже мать Антонио стала умолять его отказаться от оказанной чести, но король хотел настоять на своем праве назначать членов Супремы, и Антонио де Арагон принял свою новую должность. После этого, в 1642—1643 годах, Филипп IV назначил, не советуясь ни с Супремой, ни с великим инквизитором, четырех членов Супремы. Затем, правда, не желая ссориться с инквизицией, он издал эдикт, которым восстановил старый обычай представления списка из трех кандидатов.

Фердинанд, обращаясь к трибуналам, обычно давал Супреме на подпись свои письма, но не считал это для себя обязательным, так что королевские письма, не снабженные подписью Супремы, имели ту же силу, что и с подписью. Когда Супрема в 1512 году потребовала от Фердинанда, чтобы он сносился с трибуналами исключительно через ее посредство даже в вопросах, не касающихся религии, король наотрез отказался дать на этот счет какие бы то ни было обещания. После смерти Фердинанда дело приняло другой оборот, и уже 27 июля 1528 года Супрема отдала приказ трибуналам считаться лишь с теми королевскими распоряжениями, которые снабжены подписью члена Супремы, так как сами короли требуют повиновения лишь засвидетельствованным письмам. Каких «королей» разумела здесь Супрема, сказать трудно, но, опираясь на «королевскую волю», она быстро сделалась вполне автономным учреждением. Отныне все обращенные к королю жалобы на злоупотребления инквизиции, а также любые связанные с ней просьбы получали движение лишь в том случае, если сама Супрема соглашалась принять их во внимание. Например, в 1599 году барселонские кортесы обратились к Филиппу III с рядом ходатайств, которые король обещал удовлетворить; некоторые ходатайства касались инквизиции — кортесы желали, чтобы число служащих при трибуналах было уменьшено, чтобы все служащие помимо инквизиторов были каталонцами и т.п. Но великий инквизитор не приложил к королевскому решению свою подпись, и оно не вступило в силу.