Альфонсо приехал в Феррару 8 августа — раньше, чем ожидали. Причиной поспешного возвращения была серьезная болезнь Эрколе. Ходили слухи о соперничестве братьев Эсте относительно наследования. Взаимные подозрения усилились по прошествии следующих двух лет. 7 июня Санудо сообщил: «Из Феррары пришла новость: герцог болен, дон Альфонсо во Франции и собирается в Англию, а потому к нему послали гонца, чтобы он вернулся домой. Отец его в серьезной опасности, и если он умрет раньше, чем Альфонсо появится в Ферраре, правителем станет второй брат, популярный в народе дон Феррандо [Ферранте)». Ферранте вернулся из Рима, прием, оказанный папой, его крестным отцом, вскружил ему голову. Такое явное предпочтение взбесило его брата Ипполито. Похоже, он лелеял надежду, что папа в отсутствие Альфонсо передаст герцогство ему. Бернардино Дзамботти сообщил также, что Альфонсо заторопился назад, «полагая, что ему не стать правителем Феррары, если отец умрет до его возвращения». Пересуды о наследовании шли в Риме и в Венеции. 29 июня венецианский посол в Риме, Юстиниан, сообщил дожу: «Говорят, есть письма из Феррары. В них пишут, что у герцога рецидив болезни, жизнь его в опасности. О том. что произойдет в случае его смерти, ходят разные слухи, однако все сходятся во мнении, что сыновья его рассорятся. Отсутствие дона Альфонсо выгодно кардиналу: феррарцы его любят…»

Лукреция рассчитывала на то, что Франческо придет к ней на помощь, если Эрколе умрет до возвращения Альфонсо. Она взяла с Гонзага обещание, об этом свидетельствует письмо, которое Маркантонио Гатто послал Франческо. Гатто был одним из доверенных гонцов, которых наняли в том году Лукреция и Франческо. Доверять свои мысли бумаге они не рисковали. 6 июня, день, в который ухудшилось состояние Эрколе, Гатто написал Франческо и напомнил об обещании, которое тот дал Лукреции. Если ей срочно понадобится его помощь, он должен ехать в Ревере, место неподалеку от Феррары. «В случае смерти герцога все предлагают госпоже поддержку, клянутся жизнью и душой своею, что будут ей преданно служить. Громче других заверяет ее в этом кардинал [Ипполито]… хотя большинство ему не верит», — написал Гатто. — «Много других подробностей сообщу Вам лично, ибо не хочу утверждать на бумаге, что весь город будет стоять за госпожу, а кричать на площади будут «Turcol»… Верьте Гаттино, синьор. Вы один сможете сделать в этом городе больше, чем вся семья Эсте…» Письмо это отражает лихорадочную атмосферу, царившую в Ферраре: все понимали, что правлению Эрколе приходит конец. На самом деле Гатто был мелким игроком, всего лишь гонцом. Тем не менее письмо отражает опасения Лукреции: она не знала, что будет с ней, когда умрет главный ее защитник Эрколе, ведь Альфонсо в этот момент за границей, Чезаре — вне игры, а главный враг Борджиа — на папском троне.

Последнее письмо этого года написано Лукрецией 17 декабря. Гатто лично отвез его в Мантую. В письме Лукреция просила Франческо доверять ему так же, как ей самой (традиционная формула конфиденциальных посланий): «Смотрите на него как на преданнейшего слугу, каким он в действительности и является», затем напомнила о его обещании, о том, что он возьмет его (Гатто) к себе на службу. Письмо написано, когда Эрколе лежал при смерти. Содержание переданного Гатто устного сообщения никогда не станет известно, однако ясно, что речь шла о сложившейся ситуации и возможных опасных ее последствиях. Гатто был глупцом, забредшим ненароком в глубокую воду. Лукреция же преданных слуг любила, сочувствовала им, а потому считала, что для Гатто лучше будет выехать из Феррары и остаться под защитой Гонзага. Ипполито ни минуты бы не колебался и уничтожил бы его, узнай он содержание письма, которое Гатто вез Франческо.

Десятью днями ранее, 8 декабря, посол Венеции Юстиниан предупредил Лукрецию, чтобы в случае смерти Эрколе они с Альфонсо были осторожнее:

С момента смерти Александра VI и интронизации папы Юлия II Феррара снова стала государством, от которого папа ожидал политики экспансии, у Венеции же были на этот счет свои соображения. Юлий II дал ясно понять, что пока Эрколе у власти, он не является другом Феррары и правящей там семьи. Он благоволил Ферранте, и это предпочтение заставило Ипполито в гневе покинуть Рим. Используя Ферранте как инструмент, папа мог вызвать большие неприятности. Альфонсо решил сделать ставку на Венецию, предпочтя ее непримиримому папе. В сентябре он ездил в Венецию с целью получения поддержки от дожеской синьории. В критический момент, связанный с приближавшейся смертью Эрколе, супруга поддержала Лукреция. Она хорошо знала, как пользоваться своими все еще сильными связями. Близилось Рождество 1504 года, Лукреция надеялась занять высокое положение, к которому давно стремилась, — стать настоящей герцогиней Феррары. В первый раз они с мужем стали настоящими союзниками, и снова Лукреция была беременна.

В субботу 25 января, после пяти дней сильной лихорадки, Эрколе скончался. Проспери написал Изабелле, что вечером в пятницу у него случился удар, вызванный, по его мнению, тем, что утром того дня ему дали auro potabile (воду, смешанную с золотом). С того самого часа состояние герцога ухудшилось. Альфонсо и Джулио не отходили от его постели, и утром он тихо скончался в присутствии сыновей и брата. Беспорядка и ссор, которых ожидали и боялись, между братьями Эсте не было и в помине. Проспери написал о смерти Эрколе и наследовании Альфонсо: «С одной стороны, я приношу Вашей Светлости свои соболезнования, а с другой — поздравляю Вас в связи с тем, что все прошло в мире, единении и любви…»

Получив известие о смерти Эрколе, глава совета старейшин Тротти приказал звонить в дворцовый колокол и вскоре пригласил членов совета старейшин в свой кабинет. Он подготовил золотой скипетр и меч для интронизации Альфонсо. Объявили о смерти Эрколе и провозглашении новым герцогом его старшего сына, и все проследовали в апартаменты Альфонсо и вошли в Большой зал. Альфонсо ожидал на троне в подбитом мехом плаще из белой камчатой ткани. Белый берет и воротник украшены золотом и драгоценными камнями. Началась торжественная церемония. Тротти произнес речь, и Альфонсо вручили скипетр (bacheta), символ власти, и меч, символ обороны и защиты государства. Затем новоявленный герцог произнес ответную речь, в которой пообещал быть достойным и справедливым правителем, любить своих подданных. Последовали приветственные крики: «Альфонсо, Альфонсо, герцог, герцог!». Несмотря на метель, герцог на коне проехал по городским улицам под пение труб, звон колоколов, гром пушек и приветственные возгласы горожан. Ипполито скакал верхом на коне справа от Альфонсо, представитель Венеции — слева, братья герцога, Джулио и Ферранте, держались чуть позади. Возле кафедрального собора Альфонсо спешился и принес присягу.