Антиох IV еще воевал в Египте, когда местный конфликт вызвал в Иерусалиме ряд событий, которые в конце концов привели к образованию первого еврейского государства со времен Вавилонского пленения в 587 году до н. э. Иерусалим и Иудея, которые в III веке до н. э. находились под властью Птолемеев, попали в руки Селевкидов в 198 году до н. э., будучи частью провинции Келесирии и Финикии. Знатные еврейские семьи, служившие Птолемеям, представляли для новых правителей угрозу, однако иерусалимский гарнизон контролировал город. Чтобы заручиться поддержкой местного населения, Антиох III и его преемники позволили евреям соблюдать свои религиозные обычаи и законы, а также наделили первосвященника властью и некоторой степенью автономии. Селевкидского царя интересовали подати, а не иудейские ритуалы. Еще при Птолемеях представители иерусалимской еврейской знати приняли греческие имена и обычаи. «Эллинизаторы» столкнулись с презрением со стороны хасидов (hasidim) — правоверных евреев, находившихся под влиянием консервативных толкователей Торы — так называемых книжников. Так как хасиды в большинстве своем, хотя и не исключительно, принадлежали к низшим слоям населения, эта конфронтация между двумя еврейскими группировками являлась также и социальным конфликтом. Однако она не приемлет упрощений: столкновение имело социальный, экономический, религиозный и культурный аспекты. Эллинизаторы были чем угодно, но не единой силой с четкой программой. Личные амбиции и вражда, равно как и соперничество за должность первосвященника, превратили это противостояние в кровавый конфликт.

Сторонник эллинизации, известный как Ясон — греческий вариант имени Иисус, — смог стать первосвященником в 175 году до н. э., пообещав Антиоху IV увеличить выплату подати. Сомнительно, чтобы его реформы следовали сколько-нибудь связной политической программе, однако они включали явные шаги к принятию греческих институтов, например создание гимнасия как места атлетических и военных тренировок и введение эфебии — гражданского и военного воспитания будущих граждан. Ясон выделил на Храмовой горе, где располагался второй Храм, место для почитания Зевса Олимпийского. Он не потревожил традиционного еврейского места поклонения Яхве, алтарь которого остался нетронутым, но лишь хотел, чтобы проживавшие в Иерусалиме военные поселенцы смешанного греческого и восточного происхождения могли поклоняться своим собственным богам — греческому Зевсу Олимпийскому и сирийскому Баалшамину. Но в 172 году до н. э. более ревностный эллинизатор Менелай пообещал царю еще больше податей и отстранил Ясона от должности; в итоге Иерусалим стал ареной кровавого конфликта между двумя тщеславными деятелями: Менелай занял цитадель, а Ясон — город. Антиох IV, несмотря на слухи о своей гибели в Египте, в 168 году до н. э. прибыл в Иерусалим и решил положить конец проблемам, поддержав Менелая и приняв жесткие меры в отношении возмутителей спокойствия. Однако он зашел слишком далеко. Права, данные евреям его отцом и до того соблюдавшиеся, были отозваны; запрещались традиционные ритуалы вроде обрезания; евреям не разрешалось соблюдать Закон; для селевкидского гарнизона была выстроена крепость (Акра — цитадель). Эти меры, задуманные Антиохом IV для решения местных проблем, а не в качестве амбициозной программы эллинизации или антиеврейской кампании, привели к иудейскому восстанию, известному как Маккавейская война. Те, кто воспротивился новым установлениям, покинули Иерусалим и организовали сопротивление в сельской местности и пустыне под предводительством Маттафии (до 165 г. до н. э.), а затем — его сына Иуды Маккаби, или Маккавея (165–160 гг. до н. э.), и брата последнего Ионафана (160–143 гг. до н. э.). Антиох IV не мог справиться с восстанием, потому что был втянут в войну в Иране, где и погиб в 164 году до н. э. В том же году Иуда занял Иерусалим, не считая цитадели, и заново освятил Храм. Восстановление в Храме еврейского богослужения до сих пор отмечается как праздник Ханука. Визирь Антиоха IV Лисий, жаждавший стать регентом при новом царе Антиохе V, с готовностью согласился на мирный договор, возвращавший евреям их права. Но на этом восстание не завершилось.

В последовавшие годы продолжался внутрииудейский конфликт. Когда в 161/160 году до н. э. Иуда разгромил армию под командованием селевкидского полководца Никанора, поход против него начал новый царь Деметрий I. Хотя в 160 году до н. э. Иуда потерпел поражение и погиб, повстанцы уже установили отношения с Римом, и брат Иуды Ионафан на протяжении нескольких лет продолжал борьбу против селевкидского военачальника Бакхида. Мирное соглашение с Селевкидами позволило ему укрепить свои силы; его оплотом стал Михмас (или Михмаш). Поворотный момент восстания случился в 150 году до н. э., когда Ионафан воспользовался шансом, который дали ему династические распри в Селевкидском царстве. Он предложил свои услуги узурпатору Александру Бале, получив взамен не только должность первосвященника, но и пост меридарха (главы мериды — то есть полномочия правителя области Иудеи). Таков был первый шаг к созданию еврейского государства. Когда появился второй узурпатор Диодот Трифон, Ионафан изъявил готовность служить и ему, однако оказался жертвой предательства. В 143 году до н. э. Трифон пригласил Ионафана на встречу, схватил и казнил. Его брат Симон, чтобы отомстить за смерть Ионафана, занял сторону законного царя Деметрия II, получил освобождение от налогов и впервые был признан правителем полусамостоятельной Иудеи в 142 году до н. э. На следующий год собрание жрецов, старейшин и народа избрало его пожизненным первосвященником. Так началась династия Хасмонеев, правившая Иудеей до 63 года до н. э. После убийства Симона в 135 году до н. э. его дело продолжил сын Иоанн Гиркан (135–104 гг. до н. э.), покоривший Заиорданье, Самарию, Галилею и Идумею, но остававшийся в зависимости от Селевкидов до 110 года до н. э., когда его государство обрело полную независимость. Хотя династические конфликты и гражданские войны и раздирали Иудею на части до самого занятия Иерусалима римлянами в 63 году до н. э., она сохраняла государственность и часто воевала с селевкидскими царями и узурпаторами.

Одновременно с событиями в Иудее Селевкиды боролись за удержание власти над восточной, крупнейшей, частью своей империи. Хотя в конце концов они утратили свои так называемые Верхние сатрапии на территории современных Ирана и Афганистана, эллинская культура и эллинская общественная организация продолжали процветать там до конца II века до н. э., оказав значительное влияние на искусство и культуру Центральной Азии.

Лояльность «Верхних сатрапий» зависела от способности монарха обеспечить их защиту против набегов кочевых племен и внешних вторжений. Своими великими походами между 210 и 204 годами до н. э. Антиох III восстановил здесь свою власть, вынудив сатрапов-ренегатов и местных династов признать его в качестве верховного владыки. Однако его поражение в войне с римлянами и последовавшие затруднения создали вакуум власти. Более остальных от упадка Селевкидов выиграло Парфянское царство.

Начало ему было положено в 247 году до н. э., когда одноименная сатрапия на северо-востоке Ирана откололась от Селевкидского царства, а ее сатрап Андрагор объявил себя царем. В 238 году до н. э. его владения были завоеваны иранским народом парнов, с той поры известных как парфяне. Антиоху III, не способному восстановить здесь свою власть, не оставалось иного выхода, кроме как признать Аршака II в качестве царя и потребовать в 209 году до н. э., чтобы парфянский правитель признал его верховенство. Когда на престол взошел Митридат I (171–138 гг. до н. э.), представилась возможность начать завоевания: Антиох IV уделял все свое внимание египетским походам, а потом — иудейским проблемам. В первые годы правления Митридат завоевал Герат и часть Бактрии (см. карту 6). Гибель Антиоха IV во время похода против парфян и последовавшие за ней династические распри позволили Митридату постепенно завоевать селевкидские земли к востоку от Тигра (Мидию и Персию), а также часть Месопотамии и Вавилонии. В 141 году до н. э. в руках Митридата оказалась первая селевкидская столица, названная по имени основателя династии — Селевкия на Тигре, ставшая западной столицей Парфянской империи. Территории, не покоренные парфянами, оказались во власти местных династов, известных по монетам. Хотя поздние Селевкиды продолжили борьбу против парфян, им так и не удалось возвратить утраченные области. Когда селевкидские цари лишились всех своих земель в Иране, жившие на крайнем востоке их владений бактрийские и индийские греки оказались отрезаны от остального эллинистического мира.