После его убийства при невыясненных обстоятельствах царством правила вдова Лаодика, предпочитавшая одного из своих сыновей, Митридата Хреста («Благого»), его брату Митридату Евпатору («Имеющему благородного отца»). Молодой наследник отправился в изгнание, чтобы возвратиться для реванша в 113 году до н. э. Он убил своего брата, отправил в темницу и затем казнил мать, коренным образом изменив привычную проримскую политику своего царства. Сперва он расширял свои владения на Востоке. Он присоединил Малую Армению, полученную в качестве наследства, завоевал Колхиду и, защищая крымских греков от нападений скифов, добился их преданности.

Получив дополнительные природные и людские ресурсы, установив контроль над важными торговыми путями и укрепив свою власть, Митридат увеличил свое царство в Малой Азии за счет соседних государств. С царем Никомедом IV Вифинским они завоевали и разделили Пафлагонию. К его владениям были прибавлены земли в Галатии. В Каппадокии его сестра, бывшая замужем за царем Ариаратом VI, в 116 году до н. э. организовала убийство мужа и правила до тех пор, пока в 101 году до н. э. Митридат не посадил на престол собственного сына Ариарата IX. Международная обстановка способствовала экспансии, так как Рим был ослаблен двумя затяжными войнами, угрожавшими его владениям в Северной Италии и Северной Африке, — борьбой против германских племен кимвров и тевтонов в 113–101 годах до н. э. и войной против царя Югурты в Нумидии (современный Алжир) в 112–105 годах до н. э.

Но в 97 году до н. э. римское давление вновь стало ощущаться, и Митридат отступил из Каппадокии, где сенат привел к власти Ариобарзана. Но как только римляне переключили внимание на конфликт со своими союзниками в Италии, требовавшими римского гражданства, Митридат вернулся к своей экспансионистской политике. В то время как по его наущению его зять армянский царь Тигран Великий в 91 году до н. э. вторгся в Каппадокию, сам он завоевал Вифинию. Однако смещенный правитель Никомед IV возвратил себе престол с римской помощью. Хотя римляне все еще продолжали вести «Союзническую войну» против своих союзников в Италии, в 90 году до н. э. они все-таки отправили в Азию армию и заставили Тиграна уйти из Каппадокии.

На этом конфликты между окраинными царствами не закончились. Когда Никомед разграбил земли Митридата, тот в 89 году до н. э. опять вторгся в Вифинию, проигнорировав римский ультиматум. Он мог рассчитывать на крупную — по сообщениям, 250 000 пехотинцев, 50 000 всадников и 130 колесниц с косами — армию, равно как и на поддержку своих союзников и недовольство греческого населения Азии. Он также надеялся на то, что война, которую Рим вел в Италии, помешает ему отправить на Восток много легионов. Такое пространство возможностей побуждало действовать, а Митридат был человеком действия. Чего он не мог предсказать, так это того, что его экспансия откроет пространство возможностей уже для римских военачальников, жаждущих славы и власти. В течение следующих 60 лет Греческий и эллинизированный Восток будет ареной борьбы, на которой знатные римляне будут бороться за лавровый венец, чтобы укрепить с его помощью свое влияние в Риме.

Первая Митридатова война, которая длилась с 89 по 84 год до н. э., сопровождалась антиримским восстанием в Греции и Малой Азии и совпала по времени с Первой гражданской войной в Риме. Причиной римских гражданских войн было противостояние между популярами, которые выступали за реформы, способные разрешить накапливавшиеся десятилетиями социальные проблемы, и оптиматами — консерваторами. Пока опытный военачальник и лидер популяров Марий боролся с предводителем оптиматов Суллой за право командовать в войне против Митридата, понтийскому царю удалось захватить контроль над большей частью провинции Азия.

В 88 году до н. э., во время своего пребывания в Эфесе, Митридат приказал убить всех римских и италийских поселенцев и предпринимателей в Азии. В одну ночь было погублено 80 000 римлян и италиков. Это ужасное злодеяние, известное как «Эфесская вечерня», говорит как о значительном присутствии италийцев в Малой Азии, так и о ненависти к ним со стороны подчиненного населения. Следующая резня случилась на Делосе. Новости об успехах Митридата пробудили среди греков надежду на освобождение от Рима. Из Македонии Митридатова армия прошла через Фессалию в Центральную Грецию. Верность Риму сохранили лишь несколько малоазийских городов и Родос, который традиционно враждовал с пиратами, ставшими союзниками Митридата. Период мира, которым Греция наслаждалась после завоевания 146 года до н. э., не искоренил ее стремление к свободе. В Афинах Митридата встречали как освободителя и нового Диониса; за Афинами вскоре последовали и другие города. Казалось, за год власть Рима на Востоке ушла в прошлое.

Современник событий, историк и философ Посидоний (ок. 135–51 гг. до н. э.), в то время проживавший на Родосе и считавший Рим фактором стабильности, рассказывает, как философ Афенион побудил афинян взяться за оружие против римского владычества. Это описание показывает, как на принятие решений влияли слухи и преувеличения о могуществе и успехах Митридата:

Речь Афиниона также позволяет нам оценить ожидания афинян: