Врачи, освидетельствовавшие Николая, доложили Александру II, что странности проявляются уже в том, что «он не только не опечален всем случившимся, но шутит и кажется совершенно равнодушным». Ему объявили, что он лишён чинов и орденов и будет в заточении без срока, что также было принято равнодушно. Государь на семейном совете принял решение признать Николая Константиновича психически больным. Г. Блекфорд была арестована, но вскоре освобождена с условием безвозвратного выезда из России. Ей были запрещены любые контакты с Николаем. После переговоров у неё выкупили финансовые обязательства юноши на 100 тыс. рублей и его духовную, хранившуюся в американском посольстве, за половину стоимости.

11 декабря 1874 г. царь подписал указ, извещающий о болезни Николая Константиновича, и назначил над ним опеку «в лице его августейших родителей». Для вел. кн. Николая Константиновича началась новая жизнь в условиях постоянного контроля со стороны явных и тайных надзирателей. Как показало время, контроль этот был не столь строгим, поскольку уже в Ореанде, куда первоначально перевели Николая, он вскоре сошёлся с новой женщиной — Александрой Александровной Демидовой (урождённой Абаза), бывшей женой камер-юнкера, имевшей от первого брака пятерых детей. Стремясь избавить великого князя от новой навязчивой любви, в 1875-1877 гг. его переводят с одного места на другое (село Смоленское Владимирской губернии, Умань Киевской губернии, вновь в Ореанду, Тавров Подольской губернии и Оренбург). После Таврова, он наконец расстался с Демидовой, которая прижила от него ещё двоих детей и получила по указанию Александра II около 5 тыс. рублей в год из капиталов своего возлюбленного. Спустя два года Демидова вышла замуж за графа П. Ф. Сумарокова — Эльстена. Прибыв в Оренбург 26 мая 1877 г., Николай Константинович продолжил свои научные исследования Средней Азии. В том же году в Оренбурге он опубликовал работу «Водный путь в Среднюю Азию, указанный Петром Великим», написанную в основном ещё в Таврове. Им овладевает идея постройки железной дороги в Туркестан. В течение 1877 г. великий князь дважды побывал в экспедициях в песках Каракумов (с 19 июня по 29 июля и с 14 сентября по 11 октября). Свои наблюдения он обобщил в двух книгах — «О выборе кратчайшего направления среднеазиатской железной дороги» и «Пески Кара-Кум по отношению к среднеазиатской железной дороге», получившие лестную оценку Русского географического общества. Однако высший свет вскоре был снова шокирован известием о том, что Константин Николаевич 15 февраля 1878 г. тайно обвенчался с дочерью оренбургского полицмейстера Надеждой Александровной Дрейер (1861-1929). В результате вскоре последовал специальный указ Священного синода о расторжении брака. Великого князя переводят на жительство в Самару, а оттуда в конце ноября 1880 г. — под Петербург в имение Пустынька, в часе езды от Николаевского вокзала. После 1 марта 1881 г. положение опального князя резко ухудшилось. Николай Константинович обратился к Александру III с просьбой разрешить ему приехать в Петербург и «помолиться праху обожаемого монарха». На что молодой император, испытывая неприязнь к своему кузену, резко ответил: «Сколько живу, ты не увидишь Петербурга». После того как ему было запрещено приезжать в столицу на погребение Александра II, Николай Константинович заявил, что если его считают сумасшедшим, то он не будет присягать Александру III, так как «сумасшедших к присяге не приводят» (371, 2002, № 10, с. 135).

Вскоре местом пребывания князю был определён Ташкент. Инструкция туркестанскому генерал-губернатору, составленная П. А. Черевиным и утверждённая Александром III, предписывала «обращение с Его Высочеством… как с частным лицом, а не членом императорского дома». Инструкция в то же время разрешала Н. А. Дрейер жить с великим князем, вследствие чего их брак был восстановлен.

Переехав в Ташкент летом 1881 г., Николай Константинович прожил там более 35 лет, до своей смерти в 1918 г. По императорскому указу наследственные права от старшего сына (Николая Константиновича) перешли к Константину Константиновичу. Канцелярия уделов вместо ежегодно положенных 200 тыс. посылала Николаю 12 тыс. рублей. Тем не менее великий князь пускал эти деньги в прибыльный оборот и к началу XX в. стал миллионером (после смерти Александра III положение его улучшилось, он получил право распоряжаться своим имуществом).

Князь много занимался ирригационными работами, вкладывая в них значительные средства. Для орошения Голодной степи в первой половине 1890-х гг. на свои суммы Николай Константинович соорудил канал из Амударьи к Узбою. До 1900 г. им построены два рабочих посёлка — Старый и Новый Искандеры, прорыты каналы «Искандер» и «Ханым», а также магистральный канал имени императора Николая I в 60 вёрст длиной, орошавший около 8 тыс. хлопковых делянок. Из 40 млн рублей, затраченных на строительство, великий князь вложил 2 млн личных денег. Кроме выше названных, Николай Константинович построил в Голодной степи ещё 7 посёлков — Николаевский, Конногвардейский, Романовский, Надеждинский, Верхне-Волынский, Нижне-Волынский и Обетованный. В них он поселил стекавшихся к нему туркестанских отставных солдат, оренбургских казаков, хлыстов и беглых сибирских каторжников. В Ташкенте он построил хлебопекарню, Щёлкоразмоточную и ткацкую фабрики, которые оснастил современными заграничными машинами и электричеством. С благотворительными целями строил дешёвые квартиры для отслуживших свой срок солдат, дом инвалидов для воинов-туркестанцев, Дом офицеров-туркестанцев, а также коммерческие гостиничные номера «Старая Франция», ставшие пристанищем для женщин лёгкого поведения.

Соорудил мост через Сырдарью, создал также первые кинотеатры «Зимняя Хива» и «Летняя Хива», открыл зоопарк, бильярдный зал. Князь подарил Туркестанской публичной библиотеке в 1896 г. 5 тыс. собранных им книг, а по духовному завещанию городу была передана его ценная коллекция картин.

Как будто жизнь складывалась для князя неплохо. Он пользовался большим уважением у горожан. «В крае, — писал С. Ю. Витте, — его принимали человеком умным, толковым и сравнительно простым». От Надежды Александровны он имел двух сыновей — Артемия (1878-1919) и Александра (1887-1957). Император Николай II в 1899 г. дал им потомственное дворянство, присвоив фамилию Искандер. Тем не менее великий князь продолжал чудачества. У семиреченского казака Елисея Часовитина в 1895 г. он «купил за сто рублей» его шестнадцатилетнюю дочь Дарью и сделал её неофициальной женой, называя её супругой, царицей Голодной степи. Князь построил для неё дом в пригороде Ташкента и почти каждый вечер уезжал туда. Часовитина подарила ему троих детей: дочь Дарью и двоих сыновей — Святослава и Николая.

В 1900 г. Константин Николаевич вновь обратил на себя внимание царствующего дома, когда туда дошли слухи о том, что опальный князь пытался тайно обвенчаться с 15-летней гимназисткой Валерией Хмельницкой. Расследование показало, что 28 февраля 1900 г., несмотря на надзор, обряд венчания всё же состоялся. В августе того же года его очередная жена была отправлена в Тифлис. Святейший синод весной 1901 г. не признал совершённого венчания. За князем был установлен строгий контроль в соответствии с требованиями инструкции 1881 г., его пытались переселить в Прибалтику. Какое-то время он живёт в Крыму, затем в Ставрополе и добивается возвращения в Ташкент в 1906 г. Он радостно встретил Февральскую революцию, послав восторженную телеграмму на имя А. Ф. Керенского. Его телеграмма была «воспроизведена во всех газетах» (157а, с. 36). Осенью 1917 г. в журнале «Аргус» был напечатан портрет забытого князя и опубликованы мемуары Фанни Лир.