В соответствии с политикой охраны хорошо укрепленных ключевых крепостей, которые можно было защитить с моря, Венеция предпринимала отчаянные усилия, направленные на то, чтобы не дать туркам захватить Константинополь, хотя привилегии тамошней генуэзской колонии и ненависть греческого населения города к католической церкви порождали постоянные трудности. Однако сообщения о приготовлениях Мехмеда Завоевателя воспринимались не так серьезно, как следовало. В те годы своего пика достигло противостояние с Франческо Сфорцей; сообщения о том, что Константинополь в опасности, приходили уже не первое десятилетие, а угрозы со стороны султана, который только что взошел на престол, не воспринимались всерьез. Девятнадцатилетнего султана считали слишком молодым даже в ту эпоху. Последний греческий император снова и снова взывал о помощи, но помощь, присылаемая с Запада, была либо слишком мала, либо прибывала слишком поздно. Когда в 1453 году Константинополь пал, некоторые венецианские купцы и моряки защищали город наравне с другими жившими там выходцами из стран Запада. Многих убили в бою или обезглавили позже по приказу мстительного султана. С целью сократить потери и выиграть время Венеция заключила новый договор, по которому Мехмед обещал защиту венецианским торговцам и колониям Венеции.

Через десять лет после падения Константинополя Венеция была готова нанести ответный удар, так как в то время Италия находилась в относительно мирном состоянии. Перспектива коалиции крестоносцев была благоприятнее обычной благодаря усилиям папы Пия II, в миру – Энеа Сильвио Бартоломео Пикколомини. Он посвящал делу Крестовых походов свое прославленное красноречие и все свои физические силы. Папа объявил, что лично возглавит поход, и стал образцом поразительного самопожертвования: он отправился в Анкону, где собирался сесть на корабль, хотя его пришлось нести туда на носилках из-за болезни. Он умер в то время, когда к его кораблям присоединился венецианский флот под командованием самого дожа. После неудавшегося Крестового похода Венеции пришлось столкнуться с гневом Турции. На стороне Венеции была лишь нерешительная поддержка римской церкви. Другие западные государства, особенно итальянские, демонстрировали не помощь, а враждебность.

Отношение соседей становилось наиболее очевидным, когда военная удача была на стороне венецианцев, и лишь немного ослабевало, когда победы турок ставили под угрозу итальянские города. Сначала венецианские войска успешно захватили почти всю Морею. Милан, Флоренция и Неаполь образовали антивенецианскую коалицию. У них было тем больше оснований делать свой союз антивенецианским, что Венеция отказалась примкнуть к ним в борьбе против прежнего венецианского кондотьера Бартоломео Коллеони, который больше не служил Венеции, но действовал, несмотря на возражения Венеции, на свой страх и риск, заручившись помощью ссыльных флорентийцев, врагов семьи Медичи. Он пытался создать собственное княжество в Романье. Враждебная итальянская коалиция распалась лишь после того, как от семидесятипятилетнего Коллеони откупились, а Венеция начала терпеть поражения.

Самый верный союзник Венеции в борьбе против турок, Скандербег, албанский поборник христианства, умер в 1468 году. В своих горах он сдерживал натиск оттоманской армии, даже когда ее возглавлял сам султан. Он завещал свою страну и свое дело Венеции, как «самой верной и отважной своей союзнице», но Венеция могла защитить лишь немногие албанские города, в то время как турецкие армии оккупировали другие, не более чем в 50 милях по морю от Италии.

В 1470 году Мехмед впервые лично бросил вызов венецианцам. Его армия и огромный новый флот напали на главную базу Венеции на севере Эгейского моря, Негропонте. В ходе военной кампании, ставшей поворотным пунктом в морской истории Венеции, Мехмед захватил Негропонте. Больше уже никогда Венеция не «владела великолепным Востоком», как было после 1204 года. Однако республика не сдалась. Она нашла новых союзников, послав посольства в Персию и к другим восточным соседям Оттоманской империи. После взятия Негропонте турецкий флот отступил в Дарданеллы и оставил Эгейское море беззащитным от нападения венецианцев. Флорентийцы по-прежнему были настроены враждебно; воспользовавшись войной, они наращивали свое присутствие в Константинополе, часто выступая в роли шпионов и срывая мирные переговоры. Турецкая кавалерия совершала набеги на Далмацию и Фриули, так далеко проникая на север Италии, что дым от сожженных ими деревень был виден с вершины венецианской Кампанилы. Признав свое поражение, Венеция 25 января 1479 года заключила мир, положив конец шестнадцатилетней войне. Она отказалась от Негропонте и нескольких островов в Эгейском море и согласилась выплачивать по 10 тысяч дукатов в год за торговые привилегии. Кроме того, Венеция отдала албанскую крепость Шкодер (Скутари), которая до того отважно защищалась много лет.

Благодаря своему превосходству на море в последние годы войны Венеция все же получила одно территориальное приобретение. Венецианский флот долго воздерживался от набегов на турецкую территорию; благодаря этому венецианцы добились, чтобы венецианку Катерину Корнаро возвели на престол королевы Кипра. Со временем остров перешел к Венеции, что усилило завистливую враждебность других итальянских городов-государств.

Как только султан Мехмед заключил мир с Венецией, он воспользовался полученным на Адриатике преимуществом и захватил Отранто, город на «пятке» Итальянского полуострова, который находился на границе с Албанией. Вторжение турок в Италию потрясло итальянских правителей настолько, что они на пару лет даже перестали воевать друг с другом. Междоусобицы возобновились в 1482 году, после смерти Мехмеда, когда Отранто был освобожден. Папа искал союза с Венецией против неаполитанского короля; он обещал Венеции в награду Феррару, где венецианцев встречали вовсе не так, как полагалось по условиям многочисленных договоров. Венеция не устояла перед искушением. Всего через три года после завершения войны с турками Венеция сочла себя достаточно богатой для того, чтобы начать новую войну, которая, как было известно, потребует много расходов. Сна чала кондотьеры, которых наняла Венеция, воевали очень успешно, но затем в игру вступил принцип политического равновесия. Милан и Флоренция поддержали Феррару. Папа, встревоженный венецианскими победами, переметнулся на другую сторону, приказал Венеции оставить Феррару в покое. Когда же республика не подчинилась, папа отлучил Венецию от церкви. Венеция подчинилась, правда не без выгоды для себя; по мирному договору 1484 года Венеция сохранила за собой землю, которую завоевала в устье По, Полезине.

Когда Венецию в конце XV века посетил умудренный опытом французский посол, он написал: «Это самый победоносный город, какой я видел в жизни; он оказывает великие почести всем послам и иностранцам и управляется с величайшей мудростью…» (Коммин Ф. де. Мемуары. 1495). Тогда Венеция владычествовала на Средиземном море и считалась самым сильным государством на Итальянском полуострове.

Насколько изменилась республика с XIV века, показывает анализ ее бюджета на 1500 год, который можно округленно представить в следующей таблице.

Примерный бюджет Венеции в период около 1500 г. (не включены Кипр и недавно приобретенные Полезине, Червия, Кремона и города в Апулии)