и т. д.), либо достижение определенного временного интервала (например, 2 года или 5 лет). Схематично можно изобразить так:

Рисунок 23. Наблюдение за конечными точками в течение года

Конечные точки, как правило, наиболее важные события в жизни пациента, которые могут отличаться в зависимости от заболевания и цели лечения. Например, если цель исследования – сравнить эффективность двух препаратов железа в лечении железодефицитной анемии, конечной точкой будет достижение определенного значения показателей железа в крови, которые отражают устранение железодефицита. Если заболевание может привести к преждевременной смерти (например, рак или тяжелые аутоиммунные болезни), конечной точкой будет летальный исход. Если заболевание не приводит к преждевременной смерти (во всяком случае, в ближайшем будущем), можно оценивать другие показатели, например частоту операций по замене сустава при остеоартрозе, частоту госпитализаций при неконтролируемой артериальной гипертензии. Качество жизни может выступать конечной точкой в случае, когда заболевание неизлечимо, но лечение может облегчить симптомы [38].

Однако не все интересующие нас события можно точно измерить и однозначно интерпретировать. Например, боль обычно измеряется по 10‐балльной шкале, хотя это оценка субъективна. Восприимчивость к боли у разных людей разная, для одного сделать инъекцию – как «комарик укусил», а для другого – «очень больно». Для каждого одна и та же процедура может ощущаться по-разному в зависимости от того, кто делает инъекцию, когда ее делают – утром, пока мы еще свежи и полны сил, или после рабочего дня, когда болит голова и усталость валит с ног.

По степени важности и точности определения конечные точки делят на твердые и мягкие.

• Твердые (или жесткие) конечные точки отражают наиболее важные события в период лечения: выздоровление, госпитализацию, смерть, серьезные осложнения, которые легко отследить и измерить.

• Мягкие конечные точки – менее точны в измерении или субъективны (например, уровень боли, общее самочувствие пациента).

• Суррогатные (промежуточные) точки отражают промежуточные или временные эффекты лечения (например, изменения в физических и лабораторных данных), если достижение твердых конечных точек требует времени.

Например, при артериальной гипертензии суррогатной конечной точкой будет снижение давления после приема лекарства, а твердой – уменьшение смертности, частоты инсультов или гипертрофии левого желудочка. При пневмонии суррогатной точкой будет снижение температуры тела и лейкоцитоза в крови (что уже заметно на 2–3‐й день лечения), а твердой – полное выздоровление (обычно наступает через 7–10 дней). При диабетическом поражении почек суррогатной будет микроальбуминурия в анализе мочи, а твердой – почечная недостаточность.

Рисунок 24. Конечные точки в исследовании

Предполагается, что суррогатные конечные точки должны влиять или предсказывать твердые и конечный исход. Для этого связь между ними должна быть биологически обоснована, а изменения должны отражать видимое улучшение или выздоровление на фоне лечения. Однако в отличие от твердого шарика из стекла, который всегда остается шариком неизменной формы и размера, что в воздухе, что в воде, что в песке, форма и размеры мягкого шарика из ваты зависят от многих условий – так и мягкие конечные точки, а также суррогатные не всегда сопоставимы между исследованиями и не всегда отражают последующие важные события в жизни пациента.

Так случилось с подсчетом CD4‐лимфоцитов (разновидность белых кровяных клеток, которую раньше называли Т-хелперами) у ВИЧ-положительных лиц. Известно, что по мере развития СПИДа (последней стадии развития ВИЧ-инфекции) количество CD4‐лимфоцитов медленно уменьшается, поэтому казалось, что чем больше CD4‐лимфоцитов в крови, тем дольше проживет пациент. Ранние исследования показали: чем раньше начать лечить ВИЧ-положительных лиц, у которых еще нет симптомов заболевания, тем медленнее снижается число CD4‐лимфоцитов. Поэтому данный показатель выбрали суррогатной конечной точкой в рандомизированном контролируемом испытании CONCORDE, где сравнивали две тактики лечения зиновудином – раннее и позднее начало. Результаты оказались неожиданными: хотя в группе лечения у пациентов количество CD4‐лимфоцитов снижалось медленнее, показатель выживаемости оказался одинаковым: в обеих группах – 3 года. Измерение CD4‐лимфоцитов для прогнозирования СПИДа оказалось ненадежной промежуточной точкой. Как и при других заболеваниях, наилучший прогноз на сегодня дает комбинация нескольких точек, которая в случае с ВИЧ включает процент CD4-С29-лимфоцитов, степень усталости, возраст, уровень гемоглобина, а не просто количество CD4‐лимфоцитов.

Это не единственный пример, когда промежуточная конечная точка оказалась ненадежной. То же случилось в исследованиях желудочковых экстрасистол (незначительное нарушение ритма сокращения сердца) для прогнозирования смерти от серьезных нарушений ритмов сердца, концентрации антибиотиков в крови для прогнозирования клинического излечения от инфекции, бляшек на МРТ для выявления прогрессирования множественного склероза.

Ненадежность суррогатных промежуточных точек является основной проблемой исследований многих лекарств с недоказанной эффективностью, когда исследования вроде бы проводили, вроде был эффект, но изучались только мягкие или суррогатные конечные точки, а вот эффективность в твердых конечных точках либо не изучалась, либо не обнаружилась. Например, препараты кальция однозначно и достоверно изменяют уровень кальция в крови (мягкая точка), но для нас гораздо важнее знать, могут ли они на самом деле укрепить кости и предотвратить переломы в будущем (твердая точка).

Практические рекомендации

Когда услышите про эффективность какого-то средства, которое «чистит печень», «укрепляет сосуды» или «восстанавливает суставы», поинтересуйтесь, как именно измерялось улучшение и насколько эти параметры важны для решения конкретной проблемы.

Поэтому, чтобы зарегистрировать лекарственный препарат и вывести его на рынок, лекарство должно показать эффект на мягких или твердых конечных точках, а лучше – на тех и на других. Например, для вакцин суррогатная точка – иммуногенность, то есть потенциальная способность вызывать в организме образование иммунных клеток, а эффективность защиты от вируса и снижение смертности от коронавируса – твердые.

Иммуногенность вакцины теоретически определяет, насколько хорошо она может защищать от вируса. Но это необязательно так. Именно поэтому, чтобы оценить эффективность вакцины, важно ее протестировать на большой выборке в реальных условиях. Вакцина будет считаться эффективной, если может защитить хотя бы 50 % вакцинированных.

Далее поговорим о цифровых результатах – как измеряется эффективность в цифрах и как их интерпретировать.

2.2 Размер эффекта имеет значение

Для сравнения эффективности различных видов лечения в статистике есть термин – «размер или величина эффекта» (с англ. effect size), отражающий, насколько велика разница между группами [3]. Чем больше разница в результатах после лечения или другого вмешательства, тем более вероятно, что оно эффективно (я здесь говорю «более вероятно», поскольку размер эффекта всегда интерпретируется вместе с другими характеристиками – доверительным интервалом, р-значением и клинической значимостью, о которых тоже поговорим в этом параграфе главы).

В зависимости от того, как измеряется клинический исход или конечная точка, размер эффекта в РКИ измеряется следующими статистиками:

• Если измерения