§ 3. Интерпретация результатов исследований эффективности

В заключительном параграфе главы про эффективность предлагаю вам взглянуть на клинические испытания с еще нескольких ракурсов, что, надеюсь, поможет закрепить различные термины на реальных примерах.

3.1 Фазы клинических испытаний

В 1917 году педиатр из Нью-Йорка Сидни Хаас нашел еще одно чудесное лечение. Много лет он боролся с проблемами пищеварения, болями в животе, плохим усвоением питательных веществ и задержкой роста, вызванных целиакией, которая приводила к смерти маленьких пациентов. Решение оказалось простым – бананы. На диете с большим количеством бананов симптомы болезни быстро исчезали, и дети набирали вес. Результаты до и после лечения с фотографиями, подтверждающими чудесную трансформацию, Хаас опубликовал в научной статье The value of the banana in the treatment of celiac disease (в то время такой дизайн исследования без использования контрольной группы вопросов не вызвал).

Сидни Хаас предполагал, что бананы являются суперфудом, то есть продуктом, богатым ценными веществами, оказывающими целительное или оздоровительное действие, о которых мы часто сегодня слышим. В 5‐й главе мы говорили, что иногда даже без понимания причины можно найти эффективное решение. Во всяком случае, на время, пока не придет понимание. Так и в этой истории целительное действие бананов при целиакии, как оказалось, было обусловлено не веществами, содержащимися в бананах, а тем, что, потребляя огромное количество этих фруктов, дети переставали есть или значительно уменьшали количество хлеба в рационе. Хлеб и содержащийся в нем глютен приводит ко многим нежелательным последствиям у людей с целиакией, вызывает разрушение ворсинок в кишечнике и затрудняет усвоение питательных веществ. Бананы эффективно справлялись с симптомами болезни, но интерпретация их эффекта была неправильной. Чудо оказалось не в бананах, а в сокращении глютена.

Из этой истории следует один важный вывод: научные исследования отвечают только на конкретно поставленный вопрос. Ни одно научное исследование не может ответить на все вопросы сразу. Это относится ко всем, не только к РКИ или клиническим испытаниям эффективности.

Результаты научного исследования подтверждают определенный факт, в определенной популяции, в определенных условиях, и этот факт не всегда распространяется на остальные группы пациентов или другие популяции.

Научные исследования, несомненно, могут ошибаться, но в реальности большинство ошибочных выводов следует из ошибочных интерпретаций.

Дети, которые едят большое количество бананов, избавляются от симптомов целиакии – это показало исследование Хааса – факт. Бананы – чудесный суперфуд, исцеляющий от целиакии, – это уже интерпретация. То, что мы добавляем, кажется вполне разумным для объяснения факта, но это также нужно доказать. Хлорка эффективно боролась с родильной горячкой, вызванной грязными руками акушеров, – факт, однако он не подтверждал мнения, что горячку вызывает трупный яд. В определенной степени это снова про разделение экспертных мнений от фактов и про то, что исследования доказывали эффективность вмешательства без объяснения биологического эффекта. Важны и эффект, и эффективность.

Сегодня, прежде чем какое-либо вмешательство будет одобрено к использованию пациентами, ученые и производители должны доказать как механизм эффекта, так и его эффективность. Для этого требуется серия исследований, которые проводятся последовательно, согласно так называемым фазам клинического испытания от экспериментальных работ в лаборатории (доклинические исследования) до исследований безопасности и эффективности сначала в небольшом эксперименте, а затем и в реальной клинической практике. У каждой фазы есть цель в отношении эффекта и эффективности, хотя безопасность оценивается на каждом этапе.

Рассмотрим фазы и цели исследований на примере клинических испытаний вакцин:

Фаза 1 – тестирование на маленькой группе здоровых волонтеров (около 10 человек). Главный фокус на безопасность, но также изучается эффект вакцины на иммунитет.

Фаза 2 – тестирование на большей группе здоровых волонтеров (сотни человек). Цель: оценить безопасность и иммуногенность вакцины – способность генерировать иммунный ответ против вируса. Она измеряется с помощью анализа крови, где оценивают, сколько антител и других иммунных клеток выработалось в организме после введения вакцины. По дизайну исследования могут быть сериями случаев или РКИ экспериментальной эффективности. На этом этапе никто не считает, сколько человек, получивших вакцину, в итоге заразились COVID‐19, главное – вакцина способна вызывать желаемый и объяснимый эффект.

Фаза 3 – тестирование на большой выборке (тысячи человек). Цель: оценить эффективность, то есть способность вакцины защитить от вируса в реальных условиях, когда испытуемые живут обычной жизнью. На этом этапе все исследования уже РКИ, изучается как экспериментальная, так и клиническая эффективность. Исследуют не здоровых волонтеров, а обычных людей, максимально похожих на тех, кто будет получать вакцину в будущем, включая пожилых и людей из групп риска.

В США и Европе официальное одобрение вакцин происходит только после успешного завершения 3‐й фазы, так как известно достаточно случаев, когда именно на ней препарат оказывался неэффективным или небезопасным.

Фаза 4 – постмаркетинговые исследования – дополнительные исследования безопасности, побочных эффектов и отдаленной эффективности после того, как вакцина поступит на рынок. По дизайну это могут быть как РКИ, так и когортные исследования и исследования «случай – контроль», так исследования в реальной клинической практике.

Фазы клинических испытаний лекарств аналогичны. Если в практике врача уже есть эффективные лекарства, проводят сравнительный анализ эффективности (с англ. comparative effectiveness research), чтобы оценить, насколько новое лекарство эффективно и безопасно по сравнению со старым. Однако не каждое новое лечение позволяет получить большую разницу в эффективности в сравнении со старым по твердым (или жестким) конечным точкам: снизить смертность, уменьшить количество инсультов или сердечных приступов, улучшить качество жизни.

В последние десятилетия все чаще мы сталкиваемся с особой категорией клинических испытаний, цель которых – оценить так называемую неменьшую эффективность (с англ. noninferiority trials). То есть новые методы лечения должны доказать, что они при схожей общей эффективности также имеют дополнительные преимущества: уменьшение побочных эффектов, повышение удобства или снижение стоимости. Например, новые антикоагулянты ввели не потому, что они уменьшают количество инсультов или других тромботических событий, а потому, что их не нужно так часто контролировать и у них меньше лекарственных взаимодействий в сравнении с варфарином.

3.2 Клиническая и экспериментальная эффективность

Возможно, вы обратили внимание, что РКИ проводятся на разных фазах исследования, и, даже если цель исследования – изучить эффективность вмешательства, речь может идти о разных видах эффективности. А именно об экспериментальной эффективности, которая дает ответ на вопрос «Действительно ли вмешательство способно произвести определенный эффект в идеальных контролируемых условиях?», либо о клинической эффективности, оценивающей действие лекарственного средства или методики лечения в условиях реальной клинической практики.

В английском языке разница между этими двумя понятиями