1 апреля 1585 года Екатерина получила письмо от короля, дарующего ей полномочия на переговоры с герцогом де Гизом. Хотя она и чувствовала себя неважно, письмо укрепило ее дух; полное заверений в любви и преданности, оно возродило в ней надежду. Однако она по-прежнему так страдала от боли в груди и воспаления уха, вызывавшего лихорадку, что при любом удобном случае ложилась в постель. Ей было тяжело дышать, мучила зубная боль. Боли в боку не давали двигаться и даже писать, пока она ждала прибытия герцога в Эперне в Шампани, где они договорились встретиться. Екатерина послала приглашение горячо любимому вдовому зятю, герцогу Лотарингскому, прося его приехать и помочь вести переговоры о судьбе французского престола.

Когда Гиз, наконец, явился на Пасху, 9 апреля 1585 года, то встал на колени перед Екатериной, решившей, что лучше всего приветствовать его с теплотой и радушием, словно любящая бабушка. Эта разумная и такая неожиданная нежность обезоружила герцога, который начал слезно жаловаться на беды в королевстве, убеждая, что его побуждения были неправильно поняты. Она успокоила его и предложила снять сапоги и поесть чего-нибудь, после чего они долго разговаривали. Когда позднее в тот же день они снова встретились, Гиз, взяв себя в руки, казалось, был готов беседовать о чем угодно, кроме главной темы, не дававшей им обоим покоя. Все попытки Екатерины вытянуть из него требования Лиги заканчивались уклончивостью герцога или ответными вопросами о намерениях короля.

Шли дни, и Екатерина начала подозревать, что Гиз явился исключительно с целью протянуть время и подготовить нападение на короля или его швейцарских наемников, явившихся во Францию. Она написала Генриху, чтобы тот готовился к войне, ибо «мир может быть достигнут лишь под угрозой применения силы». 11 апреля Гиз уехал и, встретив на пути своего кузена Лотарингского, пожаловался, как ему грустно оттого, что все так неловко сложилось. Когда герцог Лотарингский приехал и передал эти слова королеве-матери, она фыркнула и уверенно объявила это чепухой. Будь он настроен серьезно на преодоление кризиса во Франции, Гиз не оставил бы переговоры в подвешенном состоянии. Несмотря на веру Генриха в дипломатические способности Екатерины, в данном случае она потерпела провал.

Гиз направился в Верден, Екатерина же послала гонца к Генриху Наваррскому с просьбой о встрече. Генрих со своими войсками только что одержал победу над силами Лиги в Бордо и Марселе. Это заставило Гиза вернуться к королеве-матери и объявить ей свои условия, но они оказались столь непомерными, что даже кардинал де Бурбон, присутствовавший при этом, писал: «Королева говорит о мире, но наши запросы так велики, что я не ожидаю их выполнения». Екатерина сопротивлялась, сколь могла долго, коалиции (или, точнее, капитуляции) Короны с Лигой, боясь, как бы король не стал марионеткой Гизов. Она также беспокоилась за его безопасность, особенно после того, как стало известно: войска Лиги недалеко от столицы и по команде герцога могут предпринять марш-бросок на Париж.

Сам Париж, без сомнения, поддерживал Лигу, и Екатерина верила, что горожане сами распахнут ворота перед армией. «Берегись, — писала она сыну, — особенно в отношении своей персоны, ибо вокруг одна измена, и я умираю от страха». Дабы упредить риск похищения или убийства, король нанял новый отряд телохранителей, так называемых «сорок пять», состоявший их молодых дворян, в основном гасконского происхождения, известных своими воинскими навыками и храбростью, которые, как Генрих знал, будут полностью ему преданны. Они также являлись, по совместительству, отрядом убийц, которые выполнят любой приказ господина без вопросов. Но, несмотря на это, Генрих чувствовал себя в западне.

К началу мая Екатерина пришла к выводу, что король должен все же прийти к каким-то соглашениям с Лигой и Гизами. Надеясь, что сумеет избежать выполнения условий (как ранее не выполнялись договора с протестантами), он легко пошел на подписание мира при Немуре 7 июля 1585 года. В широком смысле он отменил все прежние эдикты умиротворения и запрещал протестантизм во Франции. Соответственно, будучи еретиком, Генрих Наваррский лишался права наследования трона, а многие его города передавались Лиге (или преданным союзникам Гиза). Когда Генрих Наваррский получил условия договора, по рассказам, усы его в одну ночь поседели. Теперь ему снова предстояло отстаивать свои права и права собратьев по религии с оружием в руках.

Новый законный наследник, кардинал де Бурбон, старый друг, которого Екатерина любила, осыпал королеву — мать цветистыми комплиментами. Он восхищался ее дальновидностью, повторяя, что «без этой великодушной и великой дамы королевство развалилось бы на куски». Воркование прожженного хитреца и общие фразы ни о чем вызывали у Екатерины головную боль. Но она хранила молчание. Когда, после трех месяцев борьбы, в результате которой представители Лиги одержали внушительную победу, королева-мать 15 июля вернулась в Париж, народ встречал ее у ворот Сент-Антуан как героиню, спасшую королевство от ереси. Горожане радовались тому, что король отныне сможет править так, как должно. Однако реальность показала иное.

На заседании судебной коллегии 18 июля Екатерина слышала, как ее сын официально отстранил Генриха Наваррского от наследования престола. Это противоречило всему, во что Генрих III верил как король. К тому же ничто в содержании данной им коронационной присяги не давало права лишить власти его законного преемника. Это противоречило и личным чувствам короля. Он ненавидел Анри де Гиза с отрочества, а особенно с тех пор, как тот пытался соблазнить Марго. Кроме того, у него вызывали острую зависть здоровье Гиза, его мужественность, харизма и таланты полководца. С другой стороны, Генрих Наваррский наследовал трон по закону, к тому же Генрих, как и его брат Карл в свое время, не мог не восхищаться храбрым и честным принцем-воином. Наваррский-кузен не вызывал в короле зависти, только симпатию. А Гиз — вызывал. Но теперь войска короля объединились с войсками Лиги, и ему приходилось сражаться бок о бок со злейшим врагом.

В сентябре 1585 года папа Сикст V издал буллу об отлучении от церкви Наваррского и Конде, запретив протестантским принцам наследовать французский трон. Генрих Наваррский ответил немедленным (и довольно дерзким) объявлением папы вне закона, устроив так, чтобы плакаты с этой информацией расклеили повсюду на стенах Рима. Папская булла лишь разожгла возмущение среди французской знати, которая ревниво не желала допускать римского вмешательства в свои внутренние дела. Они решили — это возмутительно. То, что папа осмелился предписывать, кому следует и кому не следует носить французскую корону, воспринималось как глубокое оскорбление. Так что Генрих Наваррский нечаянно получил некоторое преимущество: его теперь воспринимали как своеобразного Давида, осмелившегося бросить вызов великану Риму-Голиафу.

Война трех Генрихов (Валуа, Гиза и Наваррского) должна рассматриваться как сложный и очень личный конфликт мировоззрений, амбиций между упомянутыми троими. Вначале стычки между католиками и протестантами были спорадическими. Король, страдая от ужасной нехватки средств, пообещал Лиге собрать три армии против гугенотов к следующему лету. Герцог де Жуайез отправился в Оверни, Эпернон — в Прованс, а маршал Бирон — в Сентонж, каждый во главе своей армии. В июле 1586 года король выехал в Лион, чтобы не расставаться со своими фаворитами.