Активная модернизация А6М продолжалась, поскольку перейти к выпуску принципиально нового палубного самолета в ходе войны было непросто.

К лету 1942 г. основной серийно строящейся модификацией была А6МЗ, но в ходе начавшегося 2 июля 1942 г. сражения за остров Гуадалканал выявились неожиданные факты. А6М действовали с наземных баз, значительно удаленных от мест воздушных боев, десантирования и наземных сражений. Очень часто увлекшимся боем летчикам А6МЗ не хватало запаса топлива, чтобы вернуться на свои аэродромы. Расход топлива у мотора «Сакае»21 оказался много больше, чем у «Сакае» 12. Посадка же в гористых джунглях Новой Гвинеи почти всегда означала потерю самолета, а зачастую и летчика. На А6МЗ стали подвешивать бак в 45 литров, но поскольку А6МЗ имел меньшую площадь крыла, чем А6М2, а взлетный вес вырос, управляемость ухудшилась, и пришлось ввести вновь старые округлые законцовки крыла. Этот вариант именовался А6МЗ-ко или модель 22. Битва за Гуадалканал окончилась в феврале 1943 г. поражением японцев. Исход воздушных сражений определялся теперь не маневренностью японских машин, а дисциплиной американских пилотов, все шире применявших тактику «ударь и убегай». Кстати, столкнувшись с А6МЗ, американцы поначалу приняли его за новый самолет и дали А6М новое имя - «Хэмп». Это усилило путаницу, поскольку А6М уже имел среди союзников кодовые имена «Хэп» и «Зек» - от «Иезекиль».

В боях на Новой Гвинее А6М встретились в воздухе с целым рядом самолетов союзников. Р-39 «Аэрокобра» справлялся с А6М с трудом - низковата была скороподъемность и было много отказов 37-мм пушек. Однако если пилоту Р-39 удавалось попасть в А6М, то зачастую последний просто полностью разваливался. Р-38 «Лайтнинг» выглядел значительно лучше Р-39- Так, 27 декабря 1942 г. 39-я американская истребительная эскадрилья, не понеся потерь, уничтожила 15 А6М. Справлялись с А6М и пилоты Р-40, если только не оказывались вовлеченными в маневренный бой. Бомбардировщики были для А6М противниками не легче. Так, В-26 был для «Зеро» сложной целью: из 7 В-26, бомбивших аэродром Лаэ в одном из вылетов, 9 А6М сбили лишь 1 машину.

После боев за остров Гуадалканал в апреле 1943 г. командующий объединенным флотом Японии Исороку Ямамото решил проинспектировать состояние передовых баз. 18 апреля на двух бомбардировщиках

G4M под охраной А6М он вылетел в инспекционную поездку. Высланные на перехват два звена P-38G «Лайтнинг» поставленную задачу выполнили - G4M были сбиты, причем эскортные А6М ничего не смогли сделать, и большинство из них разделило судьбу охраняемых бомбардировщиков.

Видя, что на средних и больших высотах А6М проигрывает и Р-38, и появившимся впервые в 1943 г. истребителям F6F «Хеллкэт», японцы попытались модифицировать А6М. Арсенал морской авиации в г. Йокосуке попытался оборудовать А6М турбокомпрессором и улучшить летные данные самолета на большой высоте. Новая модель именовалась А6М4, но было построено всего два экземпляра, и из-за трудностей с двигателями в серию модель не пошла.

Пока шли эксперименты с турбокомпрессорами, было решено попытаться улучшить А6МЗ. Переделали крыло, утолщив обшивку и уменьшив размах до 11 м, но в отличие от А6МЗ на модели 31 сделали закругленные законцовки. Площадь крыла уменьшилась по сравнению с А6МЗ на 0,23 м, силовую установку усовершенствовали установкой реактивных патрубков. В результате вес новой модификации вырос на 183 кг, но скорость увеличилась до 561 км/ч на 6000 м. Маневренность почти не ухудшилась, а ряд характеристик, в частности скорость сваливания, даже улучшились. Этот самолет получил обозначение А6М5.

К осени 1943 г. А6М5 модель 52 уже строилась серийно. Первый вариант модели 52 (модель 52-ко) вскоре был заменен на модель 52-оцу, имевшую вместо 7,7-мм пулемета в фюзеляже пулемет Типа 3- Эта модель была лучшей среди А6М, но военные требовали «улучшений», и свойства А6М неизменно ухудшались. Вместо одного 13,2-мм пулемета на А6М5 модель 52-каи поставили три. Эта модель являлась чисто сухопутной, у нее отсутствовал посадочный крюк. Установили протестированный бак емкостью 140 л под кабиной. Все чаще на А6М подвешивали бомбы и даже неуправляемые ракеты.

Пытаясь улучшить живучесть и огневую мощь, арсенал морской авиации в Кагамигахаре совместно с Мицубиси разработал модификацию А6Мб, имевшую усиленное бронирование, протектирование баков и вооружение из трех 13,2-мм пулеметов и трех 20-мм пушек. Когда удалось изготовить новый мотор «Сакае» 31 с непосредственным впрыском водно-метаноловой смеси в цилиндры, в серию попытались запустить А6Мб модель 53-хей. Но недоработанная система впрыска часто выходила из строя, и крупной серии не последовало.

Была попытка переделать А6Мб в пикирующий истребитель-бомбардировщик. Эта модификация - А6М7 - могла нести 250-кг бомбу под фюзеляжем одновременно с двумя 340-л сбрасываемыми подкрыльными баками. От А6Мб он отличался множественными усилениями конструкции. Попытка выпустить крупную серию таких машин в мае 1945 г. захлебнулась из-за развала японской авиапромышленности вследствие бомбардировок. Однако небольшое число А6М7 приняло участие в боях, правда, в основном в качестве камикадзе.

Хотя А6М5 и А6Мб были значительно лучше ранних А6М и по живучести, и по вооружению, превосходили их в скорости и сохранили неплохую маневренность, новые американские истребители F6F «Хеллкэт» и F4U «Корсар» не оставляли А6М никаких шансов на успех.

Опытных японских пилотов становилось все меньше, а истребителей противника все больше. Резерв летчиков у Японии и до войны был не так велик, как у США (около 300 человек), а в ходе войны этот разрыв еще более увеличился. Трудности со снабжением японской авиации горючим все возрастали, а это отражалось на подготовке курсантов.

Американцы тщательно изучали тактику японской авиации и активно использовали свое техническое превосходство, например в радиолокации. Уничтожить обнаруженные группы японских самолетов было делом техники - внезапные атаки с выгодных тактических направлений почти всегда были результативны.

На вираже А6М уходил от «Хеллкэта» за четверть полного круга, кроме того, F6F-3 имели по сравнению с А6М2 и А6МЗ большую скорость, скороподъемность и лучшие свойства на пикировании, хотя маневренность А6М была выше. Однако F6F-3 мог выдержать не только разрушения от 7,7-мм пулеметов, но и устаревших 20-мм пушек А6М, тогда как японский истребитель от попаданий 12,7-мм пуль неизменно загорался. Так, 4 декабря 1943 г. 93 F6F-3, встретив 50 А6М, сбили 28 из них. Когда в боях с японской стороны основным стал А6М5, уже серийно строился F6F-5, превосходивший А6М5 по скорости на 91 км/ч на 3000 м и на 121 км/ч на 1600 м. При численном перевесе и гораздо большем налете американских летчиков пилотам А6М было почти не на что рассчитывать. Это подтверждалось почти во всех боях.

Истребитель «Корсар» также в целом превосходил А6М всех моделей, и результаты боев были не в пользу японцев. Не могли успешно действовать А6М и против В-24, В-29. На А6М5 даже устанавливались наклонные пушки за кабиной, стрелявшие вверх, их пытались использовать как ночные истребители, но особых успехов не было. Системы наведения у японцев были несовершенны, а В-24 и В-17 имели сильное оборонительное вооружение.