Со всех сторон вокруг Куско до самого горизонта располагалась огромная несокрушимая армия индейских воинов во всем своем многообразии красочных облачений. Титу Куси с гордостью писал, что «Курьятау, Койльяс, Тайпи и многие другие военачальники прибыли со стороны Карменки… и перекрыли выход из города своими людьми. Уаман-Килькана и Кури-Уальпа вошли со стороны кунти-суйю из Качикачи и перекрыли пространство длиной в половину лиги. Все были отлично экипированы и стояли в боевом строю. Льикльик и многие другие военачальники пришли со стороны колья-суйю с огромной армией, которая приняла участие в осаде города. Анта-Аклья, Ронпа Юпанки и многие другие приблизились со стороны анти-суйю и завершили окружение испанцев».

Наращивание военной мощи индейцев вокруг Куско продолжалось в течение нескольких недель после возвращения кавалерии Хуана Писарро. Воины научились уважать испанскую кавалерию на ровной местности и держались поближе к горам. Во главе войск, осаждающих город, стоял генерал Инкиль, ему помогал верховный жрец Вильяк Уму и молодой военачальник Паукар Уаман. Манко оставался в своем штабе в Кальке.

Вильяк Уму настаивал на немедленном нападении, но Манко велел ему ждать прибытия самых последних отрядов, пока силы нападающих не вырастут настолько, что им будет невозможно противостоять. Он объяснил, что испанцам будет полезно пережить такое же сужение жизненного пространства, какое он пережил сам, и в должное время он придет, чтобы собственноручно покончить с ними. Вильяк Уму был очень расстроен этой отсрочкой, и даже сын Манко критиковал за нее своего отца. Но Манко предвосхитил здесь мысль Наполеона, который говорил, что искусство полководца состоит в том, чтобы прийти на поле боя с армией, значительно превосходящей силы противника. Он полагал, что единственной надеждой его воинов в бою с испанской кавалерией было их ошеломляющее количество. Вильяку Уму пришлось довольствоваться тем, что была занята цитадель Куско, Саксауаман, и разрушены оросительные каналы, из-за чего были затоплены поля вокруг города.

Испанцы в Куско были охвачены огромной тревогой, как и рассчитывал Манко. В городе находились только 190 испанцев, и только 80 из них имели лошадей. Вся тяжесть боя падала на кавалерию, так как «большая часть пехотинцев были худыми и слабыми людьми». Обе стороны признавали, что испанский пехотинец стоял ниже индейского воина, который был более проворным на такой высоте над уровнем моря. Эрнандо Писарро разделил кавалеристов на три части, которыми командовали Габриэль де Рохас, Эрнан Понсе де Леон и Гонсало Писарро. Сам он был вице-губернатором, его брат Хуан — губернатором, а Алонсо Рикельме, королевский казначей, представлял королевскую власть.

В самом начале осады, когда инки еще собирались с силами, испанцы испробовали свою излюбленную тактику бросков в гущу врага. Она принесла значительно меньший успех, чем обычно. Много индейцев было убито, но большое скопление воинов остановило стремительное продвижение коней, и как только индейцы увидели, что кавалерия уже сильно увязла в толпе, они набросились на нее с кровожадной решимостью. Группа из 8 всадников, дерущихся вокруг Эрнандо Писарро, увидела, что ее окружают, и решила отступить в город. Один из них, Франсиско Мехия, который был алькальдом города, замешкался. Индейцы «преградили дорогу его коню и схватили и его, и коня. Они оттащили их от других испанцев на расстояние полета камня и отрубили им обоим головы: и Мехия, и его красивому белому коню. Так, в этой стычке индейцы были явными победителями».

Успех в схватке с кавалерией на ровной местности сильно приободрил нападавших. Они настолько близко подошли к городу, что их походные палатки стояли уже непосредственно напротив жилых домов. Как это у них было принято во время межплеменных войн, они пытались деморализовать врага, выкрикивая насмешки и оскорбления и «показывая им свои поднятые голые ноги, чтобы показать, как они их презирают». Такие стычки случались каждый день, и обе стороны демонстрировали большую отвагу, но ни одна не добилась ощутимых успехов.

Наконец, в субботу 6 мая, в праздник Святого Иоанна, воины Манко начали свое главное наступление. Они стали спускаться из крепости вниз по склону горы по крутым узким тропам между Колькампатой и главной площадью. Многие из этих троп и по сей день заканчиваются длинными каменными лестницами между белеными домами и являются одним из самых живописных уголков Куско. «Индейцы поддерживали друг друга самым действенным образом, думая, что все уже позади. Они устремлялись по улицам с величайшей решимостью и дрались с испанцами врукопашную». Им даже удалось захватить древний дворец Кора-Кора, который располагался на северной стороне главной площади на углу. Эрнандо Писарро, оценив его важность, приказал обнести его частоколом в день накануне нападения индейцев. Но пеший гарнизон этого укрепления был выбит оттуда на заре.

Если лошадь была самым эффективным средством испанцев, то праща, без сомнения, была таковым у индейцев. Обычно метательный снаряд для пращи представлял собой гладкий камень размером приблизительно с куриное яйцо, но Энрикес де Гусман утверждал, что «они могут бросать огромные камни с силой, достаточной, чтобы убить коня. Ее эффективность почти так же велика, как выстрел из аркебузы. Я видел, как камень, пущенный из пращи, сломал надвое меч, который находился в руке человека на расстоянии 30 ярдов от стрелявшего». Во время атаки на Куско индейцы придумали новый убийственный способ применения своих пращей. Они раскаляли докрасна камни в своих походных кострах, оборачивали их в хлопок и метали в тростниковые крыши городских домов. Сухие стебли загорались, и огонь начинал яростно бушевать, прежде чем испанцы успевали даже понять, как это произошло. «В тот день дул сильный ветер, а так как крыши домов были покрыты тростником, то в какой-то момент показалось, что город превратился в сплошную стену огня. Индейцы громко кричали, и дым был такой густой, что люди не могли ни видеть, ни слышать друг друга… Индейцы на них так наседали, что они едва могли защищаться или биться с врагом врукопашную». «Они подожгли Куско одновременно со всех сторон, и он весь сгорел за один день, так как крыши были тростниковые. Дым был такой густой, что испанцы чуть не задохнулись: он причинял им большие страдания. Они выжили только потому, что дома с легко воспламеняющимися крышами были только с одной стороны площади. Если бы дым и жар наступали на них со всех сторон, они оказались бы в чрезвычайно трудном положении, так как и то и другое было очень сильным». Таким образом, пришел конец столице инков, ограбленной в первый раз ради выкупа Атауальпы, затем опустошенной испанскими мародерами, а теперь сожженной своим собственным народом.

С захваченного укрепления Кора-Кора индейские пращники продолжали губительный обстрел площади. Ни один испанец не отваживался выйти на нее. Теперь осажденные оказались загнанными в два дома, которые стояли друг против друга на восточной стороне площади. Один из них был зал Сунтур-Уаси, на месте которого в настоящее время стоит собор, а другой — Хатун-Канча, «большое огороженное место», где у многих конкистадоров были земельные участки. Эрнандо Писарро возглавлял защитников одной из этих построек, а Эрнан Понсе де Леон — защитников другой. Никто не осмеливался выйти из них. «Завеса из камней, пущенных из пращей и попадавших внутрь через дверные проемы, была так густа, что, казалось, это сыпался частый град, как будто небеса разразились бурей». «Город продолжал гореть и в тот, и на следующий день. У индейских воинов появилась уверенность в том, что испанцы уже не в состоянии защитить себя».