and Children (ALSPAC)) больше 30 лет наблюдает за детьми, рожденными в Бристоле в 1991 и 1992 годах.

Рисунок 9. Типы научных исследований. Ступень 4 – когортные исследования

Чем когортные исследования отличаются от исследований «случай – контроль»?

В исследования «случай – контроль» отбираются пациенты с диагностированным заболеванием, например с раком легкого, или без заболевания на момент обследования (контрольная группа). Затем сравниваем, как часто встречается фактор риска, то есть курение, в этих группах на момент обследования или в прошлом (за год, за 5 лет и т. д. до начала заболевания). Таким образом, исследования «случай – контроль» могут быть как одномоментными, так и ретроспективными.

В когортное же исследование пациенты отбираются на основании фактора риска, а не исхода, то есть имеющегося заболевания. Например, две группы – курящие или некурящие, или одна группа – когорта детей, которые еще не курят. То есть на момент начала исследования у участников нет заболевания. Наша цель – проследить, у кого в будущем будет диагностирован рак, а у кого нет. При этом когортное исследование может быть как проспективным – группы формируются на момент обследования и наблюдение происходит в будущем, так и ретроспективным, когда группы формируются в прошлом на основании имеющихся данных и наблюдение ведется до определенного момента в прошлом или до настоящего момента.

Рисунок 10. Исследование «случай – контроль»

Рисунок 11. Когортное исследование

Например, если вы сегодня хотите измерить рост учеников в одном классе, это будет одномоментное поперечное исследование. Если разделите учеников на 2 группы – тех, кто сделал домашнее задание, и тех, кто нет, и спросите их, кто из них вообще понял тему предыдущего занятия, как возможную причину, почему они не сделали уроки, это будет исследование «случай – контроль». А вот если вы сегодня поделите детей на 2 группы, например, измерите их уровень владения темой или предмета в целом и проследите, сколько из них выполнят домашнее задание на следующей неделе или, допустим, в конце четверти, это уже будет когортное исследование.

Вернемся к Доллу и Хиллу.

Чтобы проследить, действительно ли среди курильщиков рак легких развивается чаще, ученые разослали британским докторам 60 000 опросников о вредных привычках [22]. Дополнительные анкеты об изменениях в привычках курения отправили в 1957, 1966, 1971, 1978, 1991, 1998 и 2001 годах. Всего ученые получили 41 024 ответа, из них отобрали 40 701 опросник без пропущенных ответов (34 494 мужчины и 6207 женщин) для последующего анализа. Правда, из-за небольшого количества и ограниченного потребления табака женщин исключили из большинства отчетов.

Далее Долл и Хилл вели подсчет количества смертей среди опрошенных докторов. Уже через 2,5 года 37 участников умерло от рака легких, все были курильщиками. Через 5 лет злостные курильщики умирали от рака легких в 24 раза чаще, чем некурящие. Через 10 лет умерло 4597 наблюдаемых докторов. К тому времени стало ясно: курение связано и с рядом других заболеваний, особенно сердечных. Но были и хорошие новости: риск рака легких уменьшался после отказа от курения.

С этими результатами уже было сложно поспорить. Когортный дизайн позволил избежать неточностей, связанных с тем, что участники плохо помнят, сколько и когда курили, преуменьшают или преувеличивают цифры (опросники заполнялись в начале исследования, когда у них еще не было диагностировано заболевание), или с тем, что в группе недостаточно или слишком много людей, которые курят мало или, наоборот, много (опросники рассылали не по признаку курения, а всем), а также с отличием контрольной группы от основной (все были врачами, и, так как опросники получили все, группы были сопоставимы по возрасту и полу и отличались лишь по одному признаку – курению).

У когортных исследований есть еще одно преимущество. Наблюдая за участниками в течение времени, мы можем проследить, действительно ли причина предшествует следствию. Кажется очевидным, что причина должна предшествовать следствию, однако часто именно с этого начинается путаница между взаимосвязью и причинами. Например, многочисленные исследования показали существование взаимосвязи между низким уровнем холестерина в крови и различными онкологическими заболеваниями [24]. Однако при раке толстого кишечника доказано обратное: на самом деле рак приводит к снижению холестерина [25–26]. А если вспомните историю Земмельвейса, то его коллеги думали, что страх у рожениц вызывает горячку, когда, наоборот, высокая частота этого заболевания и смерти вызывали страх у женщин. Подобное явление, когда предполагаемое следствие предшествует своей причине во времени, в статистике называют ретропричинностью, или обратной причинностью (с англ. reverse causality).

Результаты исследований Долла и других ученых, доказывающие связь между курением и последующим развитием рака легкого, убедили медицинское сообщество и уполномоченные органы. В 1954 году Национальный совет Американского онкологического общества объявил «без возражений», что «имеющиеся в настоящее время свидетельства указывают на связь между курением, особенно курением сигарет, и раком легких». В том же году министр здравоохранения Великобритании Иян Маклеод (Iain Macleod) заявил от лица правительства, что связь между курением и раком легких можно считать доказанной. Однако и тогда не все поверили, что курение приводит к раку легких.

2.4 Когда взаимосвязь указывает на причину?

Выдающийся статистик Рональд Фишер, методом которого мы до сих пор оцениваем статистическую значимость различий в таблицах типа «два на два», был яростным противником Долла и Хилла и причинной связи между курением и раком легких. Дебаты с Фишером побудили Брэдфорда Хилла систематизировать свои знания и опыт определения причинно-следственных связей в так называемые девять руководящих принципов, опубликованные в 1965 году [29]. Эти принципы, часто ошибочно называемые критериями, с некоторыми поправками используются по сей день.

Давайте разберем каждый, потому что они нам еще пригодятся.

Принцип 1: следствие всегда наступает после причины – единственный принцип из девяти, который является обязательным. Поэтому только когортные исследования или эксперименты (клинические испытания) позволяют проследить развитие заболевания у людей, у кого ранее при обследовании заболевания не выявили. Так, во втором исследовании Долл и Хилл наблюдали за курящими и некурящими докторами в течение многих лет, чтобы с точностью сказать: курение приводит к развитию рака легкого.

Принцип 2: причинно-следственная связь более вероятна при большом размере эффекта (силы корреляции, количественного выражения риска или силы взаимосвязи и т. д). Хотя небольшая величина эффекта не означает отсутствие эффекта. Так, в первом исследовании Долла и Хилла у пациентов, выкуривающих более 25 сигарет в день, рак легкого встречался в 27 раз чаще, чем у некурящих. С