В войне против Тиграна Помпей следовал принципу «разделяй и властвуй» (divide et impera). Он установил контакт с парфянами, которым угрожала экспансия Тиграна, и признал реку Евфрат западной границей их царства. Этим Помпей обозначил восточный предел расширения Римской империи, который сохранялся в римской политике на протяжении столетий. Пока парфянские войска сковывали Тиграна на восточных границах его владений, руки Помпея были развязаны для того, чтобы разобраться с Митридатом. Армия понтийского царя была разгромлена у северного течения Евфрата; на том месте Помпей основал Никополь («Город победы»). В 66 году до н. э. Тигран, столкнувшийся с врагами на двух направлениях, был вынужден капитулировать и отступить в изначальные пределы Армянского царства, отказавшись от всех своих завоеваний.

Митридату с остатками войск удалось бежать в наиболее отдаленную северную часть своего царства — к Боспору Киммерийскому, что на северо-восточном побережье Черного моря. Несмотря на сопротивление кавказских племен, Помпей продолжил преследовать его, пока не достиг Колхиды. В 65 году до н. э. Митридат занял Крым и, казнив собственного сына Махара, завладел троном Боспорского царства. Он строил планы вторжения в Италию вдоль течения Дуная, когда наконец понял, что покинут всеми, включая его сына Фарнака, возглавившего против него восстание. Старый царь, осажденный в Пантикапее, не мог даже покончить с собой с помощью яда: на протяжении долгих лет он принимал микроскопические дозы различных ядов, постепенно их увеличивая; так он выработал к ним иммунитет — эта практика по его имени называется митридатизмом. В конце концов в 63 году до н. э. он поручил свое убийство наемнику. Его прежнее царство было присоединено к Вифинии, и образовалась новая провинция — Вифиния и Понт. На престоле Боспорского царства Помпей оставил Фарнака, предавшего собственного отца, не подозревая, что тот унаследовал отцовские амбиции. В 49 году до н. э. Фарнак использует шанс, предоставленный ему гражданской войной в Риме, и аннексирует Колхиду и часть Армении. Правление его было бы совершенно ничем не примечательно, если бы не знаменитая фраза, которую Цезарь написал друзьям в 47 году до н. э. после быстрой кампании и скорой победы над Фарнаком: «Пришел, увидел, победил» («veni, vidi, vici»).

Помпей покончил с Митридатом, и теперь пришло время разобраться на Ближнем Востоке с Сирией. Селевкидское царство продолжало существовать лишь по милости Рима. К 83 году до н. э. большая часть его территории вошла в царство Тиграна. Наследники различных ветвей династии Селевкидов продолжали вести усобицы, почти на век расколовшие государство; Селевкиды контролировали лишь очень небольшие районы. Только один из наследников, Антиох XIII, был признан римским сенатом в качестве царя. Когда в 63 году до н. э. он по приказу Помпея был убит арабским династом Эмесы, римский военачальник мог наконец приступить к урегулированию ситуации к западу от Евфрата. Теперь, когда Рим имел общую границу с Парфией, он не мог допустить существования вдоль нее очагов безвластия. В 63 году до н. э. Сирия стала римской провинцией. Хасмонейское царство Иудеи, расколовшееся в результате непрерывных усобиц, также было упразднено; его царь Аристобул был низложен и заменен сыном Гирканом II, который получил титулы первосвященника и этнарха (главы народа). Иудея вошла в состав провинции Сирия и была обложена данью.

Менее чем за пять лет Помпей коренным образом перестроил Восток. Он создал новые провинции — Вифинию и Понт, а также Сирию, — реорганизовал провинцию Киликия, прибавил к Римской империи больше земель, чем любой другой римский военачальник, и зафиксировал границы оставшихся царств — Армении, Каппадокии, Боспора и Парфии. В отличие от итогов предыдущих завоеваний, установленный Помпеем на Востоке порядок, кажется, был плодом единого подхода, приведшего в будущем к созданию Римской империи. Области завоевывались и присоединялись к владениям Рима либо к соседним государствам с тем, чтобы границы державы оказались неразрывными. В этом отношении действия Помпея предвосхищали политику Августа.

Основание новых городов было частью того же курса на объединение и организацию захваченных земель: прежние враги и пираты постепенно превращались в население, лояльное Риму. Помпей реорганизовал пиратские порты в полисы и переименовал Солы в Помпейополь. В бывшем царстве Митридата VI он вернул былой полисный статус Амастриде, Синопе, Амису и Фанагории, подняв до того же уровня несколько других поселений: Абонутейхос, который позднее был переименован в Ионополь («Город ионийцев»), Зелу и Кабиру, названную Диополем («Город Зевса»). Что важнее, Помпей основал пять совершенно новых полисов, увековечивших его победы: Никополь («Город победы»), Мегалополь («Город [Помпея] Великого»), Магнополь («Город [Помпея] Магна [Великого]»), второй Помпейополь и Неаполь («Новый город»). Гражданские общины состояли из римских военных поселенцев в Никополе и Помпейополе в Пафлагонии и из греков и местных жителей — в остальных полисах.

Возвратившись в Рим в 61 году до н. э., Помпей отпраздновал триумф, но сенат принял его скорее подозрительно, чем радостно. Его враги мешали ратификации мер, предпринятых им на Востоке, и вознаграждению его ветеранов. Для того чтобы добиться того, в чем отказывал ему сенат, он заключил тайный союз, известный как первый триумвират, с двумя другими могущественными людьми — Марком Лицинием Крассом, богатейшим римлянином, спасшим город от спартаковского восстания рабов, и Гаем Юлием Цезарем, происходившим из одной из древнейших римских фамилий, сторонником популяров и удачливым полководцем в войне против Сертория в Испании. Объединяло этих людей безграничное честолюбие; все они столкнулись с недоверием соперников, опасавшихся концентрации власти в руках нескольких лиц. В 60 году до н. э. триумвиры провели закон, претворявший в жизнь их насущные интересы: назначение на должности, предоставление военного командования и наделение ветеранов землей. Их наиболее яркие противники — оратор Цицерон и политик-консерватор Катон Младший — были изгнаны; Цезарь получил полномочия, которые позволили ему осуществить между 58 и 50 годами до н. э. завоевание Галлии, а Красс и Помпей обеспечили себе консульскую власть в 55 году до н. э.

Этот сиюминутный альянс лишь отсрочил начало гражданской войны. Когда в 53 году до н. э. Красс погиб на войне с Парфией, конфликт между двумя оставшимися триумвирами стал неизбежен. В Риме столкновения между сторонниками Цезаря (популярами) и консерваторами (оптиматами), к которым все больше симпатии проявлял Помпей, привели к анархии и назначению Помпея на пост единоличного консула (consul sine collega). Это было прямым нарушением обычая и провокацией в отношении Цезаря. Когда попытки примирения не дали результата, сенат изгнал из Рима Марка Антония, соратника Цезаря, бежавшего в лагерь Цезаря близ реки Рубикон — границы его законных командных полномочий. 7 января 49 года до н. э. сенат объявил Цезаря предателем и врагом народа. Жребий был брошен. Три дня спустя Цезарь со своей армией пересек Рубикон и направился в сторону Рима, вынудив Помпея и его сторонников бежать в Грецию. Началась новая гражданская война, на этот раз тесно связанная с единственным сохранившимся царством преемника Александра — птолемеевским Египтом.