Двумя годами позже Венеция вынуждена была уступить остров султану, согласно мирному договору, предусматривавшему компенсацию, достаточную для покрытия расходов, связанных с его завоеванием. Его последующее управление было достаточно просвещенным и следовало стандартной османской практике, применявшейся в те времена на захваченных территориях. Прежние привилегии греческой ортодоксальной церкви были восстановлены за счет католиков-латинян, и ей была возвращена собственность. Латинская система крепостничества была упразднена. Земля, ранее принадлежавшая венецианской знати, перешла в собственность Османского государства. Местным жителям помогло экономическое развитие и вливание финансовых ресурсов. Значительное число переселенцев было доставлено из Центральной Анатолии вместе со скотом и сельскохозяйственными орудиями, чтобы заселить свободные земли.

Захват Кипра должен был спровоцировать широкомасштабное возмездие. Вторжение на остров привело к образованию, при активном участии папы Пия V, вечной Священной лиги, снова стремившейся объединить христианские страны в духе крестоносцев. Вследствие привычных взаимных подозрений и конфликтов интересов христианских государств потребовалось больше года, чтобы лига стала реальностью. Венеция опасалась, что лига может усилить за счет Италии мощь Испании. Но и Испания не хотела, чтобы в выигрыше оказалась Венеция, которая к тому же в любой момент могла переметнуться на сторону султана. Франция, в свою очередь, не желала усиления Испании, извечного соперника, и была склонна, как и раньше, обратиться к тайному союзнику, султану. Поэтому она не играла в Священной лиге никакой роли, а напротив, стремилась предотвратить ее возникновение.

Лига была оформлена как тройственный союз против турок между папством, Испанией и Венецией летом 1571 года, когда турки еще осаждали Фамагусту. Объединенные флоты лиги включали также контингенты из других итальянских государств и мальтийских рыцарей. Эффективность такой сложной по составу армады в значительной степени зависела от выбора главнокомандующего. В конечном счете выбор пал на дона Хуана Австрийского, сына императора Карла V и сводного брата короля Филиппа II. Дон Хуан, который получил рыцарское звание в борьбе против мавров Гренады, был молодым человеком, активным и полным энтузиазма, наделенным врожденным талантом лидера. Наконец-то христиане обрели командира, который смог объединить и вдохновить разнородные элементы, составлявшие вооруженные силы этого позднего Крестового похода — тринадцатого по счету — против османских турок.

Его военно-морские силы, несколько меньшие, чем у турок, состояли из примерно двухсот галер, но имели преимущество в виде шести галеасов из Венеции — больших кораблей, более тяжело вооруженных, чем все когда-либо виденные в Средиземном море. Дон Хуан имел на борту войска численностью около тридцати тысяч человек. Турецким флотом аналогичной мощи командовал Мухсинзаде Али-паша, которому подчинялся Улудж Али — известный на западе как Очиале — и два других командира-корсара, а также пятнадцать беев из прибрежных санджаков, каждый наделенный правом поднять на галерах собственные флаги, как «князья моря».

Армада Священной лиги собралась в Мессине в сентябре 1571 года и вышла в море на поиски «неверных» в водах Восточного Средиземноморья. Образующие лес мачт, украшенных флагами и вымпелами, ее галеры получали благословение папского нунция, стоявшего в конце мола, когда они выходили в пролив, следуя в кильватере флагманского корабля. Прибыв на Корфу, откуда турки ушли после неудачной осады, дон Хуан получил первые донесения о судьбе Фамагусты и ее осквернении. Эти новости прибавили крестоносцам решимости сойтись с турками в бою.

Турецкий флот тем временем отплыл от Корфу на юг в сторону Патраса и бросил якорь в заливе Лепанто. Когда христианский флот, миновав пролив между Кефалонией и Итакой, появился в устье залива, турецкий адмирал собрал на борту своего флагмана «Султана» военный совет. Мнения разделились, как это всегда бывало и на флоте христиан. Одни рвались в бой, другие советовали проявить осторожность. Улудж Али, настроенный в высшей степени воинственно, обвинял в бесчестье своих коллег, которые предпочитали остаться в Лепанто, «приглядывая за женщинами и детьми». Но, как опытный, реалистически мыслящий корсар, он согласился с Пертау-пашой (Пертев-пашой), командующим сухопутными войсками османов, предложившим сделать паузу перед наступлением, чтобы дать время на завершение оснащения и боевой подготовки войск.

Главный адмирал Али-паша был человеком скорее отважным, чем осторожным. В любом случае он был обязан, согласно приказам султана, чрезвычайно агрессивного после падения Фамагусты, захватить христианский флот и отконвоировать его в бухту Золотой Рог. Поэтому он приказал немедленно атаковать. Наставляя своих солдат перед боем, Пертау-паша напомнил им о бесчисленных христианских городах христиан, ими покоренных, заверил в их теперешнем превосходстве в людях и галерах и принизил достоинства врага, сейчас стоявшего перед ними.

Итак, турецкий флот вышел из безопасной гавани в заливе Лепанто, чтобы сразиться с флотом христиан в открытом море.

Здесь Полумесяц должен был встретиться с Крестом в последнем в истории Европы большом морском сражении между галерными флотами. Символизируя крест, развевалось папское знамя дона Хуана, на котором была изображена фигура распятого Христа. Символизируя полумесяц, реял на ветру священный штандарт из Мекки с вышитыми на нем изречениями из Корана. На рассвете 7 октября 1571 года, в воскресенье, обещавшее быть ясным и солнечным, дон Хуан отдал приказ по флоту отслужить мессу. Затем на горизонте показались турки.

Построившись в боевые порядки, флоты оказались друг против друга. Турецкий флот образовал широкий полумесяц, внутрь которого вдавался флот христиан. Каждый из них был разделен на три эскадры, в центре каждой линии находились адмиралы. Таким образом, при наступлении центральной частью два высших адмирала, главнокомандующие, располагались друг против друга, каждый на своем флагманском корабле. Справа и слева от дона Хуана располагались корабли эскадр папы римского и венецианцев, тогда как Али-паша, отвечая на вызов всех троих, имел на флангах Пертау-пашу и его казначея. Улудж Али командовал его левым флангом, противостоявшим эскадре генуэзцев. Бей Александрии Мехмед Чюлюк, широко известный как Сирокко, командовал его правым флангом, противостоявшим эскадре венецианцев. Али-паша, видя, что христианский флот сильнее, чем он предполагал, принял меры предосторожности и выпрямил первоначальный строй в виде полумесяца. В нескольких тысячах ярдов впереди линии христиан дон Хуан расставил с промежутками грозные галеасы, крепкие, как редуты.

Некоторое время оба флота были неподвижны — изучали и оценивали друг друга. Затем в качестве официального вызова турки произвели первый выстрел из пушки зарядом дымного пороха. Христиане ответили тяжелым пушечным ядром, которое со свистом пролетело через такелаж османского корабля. Турки стали грести вперед под звуки барабанов и дудок. Два флота сошлись, и бой принял всеобщий характер, от одного края линии до другого. Бортовые залпы галеасов сразу сбили наступательный порыв турок, которые стали рассеиваться, но потом упрямо восстановили его и возобновили свою традиционную тактику тарана и абордажа. Постепенно сражение распалось на три отдельных боя. На правом участке своей линии турки, ведомые Сирокко, пытались обойти с фланга корабли противника, смещаясь к берегу. Но венецианцы, имевшие вымуштрованные команды и галеры более качественной постройки, изменили ход сражения, загнав турок на берег. Они преследовали и убивали разбегавшиеся по берегу команды, уничтожив всю эскадру. Их командир Барбариго был убит, пораженный в глаз стрелой, пронзившей мозг. Но погиб и Сирокко, который раненным упал в воду, был выловлен оттуда противником и обезглавлен.