В 334 г. до н. э., вскоре после повторного завоевания Египта Дарием, война началась со всеми полагающимися церемониями. Ксеркс дал ясно понять, что его военный поход — это Троянская война наоборот; поэтому Александр, в свою очередь, сильно изменил детали этого самого известного из всех походов на Восток. Ксеркс перешел по мосту в Сеете; Парменион со своими транспортными средствами, охраняемыми ста пятьюдесятью триремами, теперь получил задание перевезти армию из Сеста через Геллеспонт в Абидос. При переправе Ксеркс совершил жертвоприношение; Александр принес в жертву Посейдону быка, а из другой чаши вылил в море жертвенный напиток для морской богини. Его продвижение вперед было остановлено Лампсаком, который остался верен своему персидскому владыке. За такие антиэллинские действия Александр пригрозил городу полным уничтожением, но горожане отправили в качестве посла историка Анаксимена, который обманом заставил нападающего даровать им прощение.

Илион, который теперь стал простой деревней с обветшавшим храмом, был первой остановкой. Точно так же, как маги Ксеркса делали жертвенные возлияния фравашам героев Трои, так и Александр лил жертвенный напиток героям из Греции и обежал обнаженным вокруг могилы величайшего из них — Ахиллеса. Кроме того, жертвы были принесены в честь местной Афины; в ее храме Александр освятил свои собственные доспехи и взял в обмен оружие, которое, как говорили, принадлежало греческим победителям. Жертвы были принесены и духу Приама с молитвой, чтобы он не гневался на потомка Неоптолемоса. Таким образом мир узнал, что эта Вторая Троянская война, подобно Первой, является священным походом цивилизованных греков из Европы против азиатских варваров.

Опытные полководцы — Арсамес, Реомитрес, Петинес и Нифатес — возглавляли персидскую армию и командовали местными новобранцами; какие-то из них были набраны Спитридатом, сатрапом Лидии и Ионии и братом прежнего сатрапа Ресака (его монеты чеканились в Лампсаке и Киме); другие — Арситесом, командующим кавалерией Геллеспонтийской Фригии. Усиленная двадцатитысячной персидской кавалерией и почти таким же числом греческих наемников под командованием Мемнона, огромная армия собралась в Зелее, в нескольких километрах юго-западнее Кизика.

Мемнон мудро посоветовал отступить, сжигая города и урожай, но Арситес напыщенно объявил, что не позволит уничтожить ни один дом в своей сатрапии. Персы, не доверявшие Мемнону, как греку, поддержали тактику Арситеса. Затем армия выступила на запад к реке Граник, за высокими берегами которой выстраивались войска.

Последовавшее сражение было именно тем, чего так желали македонские стратеги. В мае Александр выступил в поход, чтобы встретиться с противником. И хотя персидские войска не намного превосходили по численности македонские, первая попытка переправы потерпела неудачу. Когда наконец Александр сам перешел реку вброд, он подвергся нападению элиты персидского войска со всех сторон; его шлем был разбит, а он едва избежал смерти от руки Спитридата. Однако его усилия повернули ход сражения. Длинный список мертвых персов, включавший полководцев Нифатеса и Петинеса, сатрапов Спитридата и Митробарзана, дворян Арбупала, Митридата и Фарнака (соответственно сына, зятя и шурина Дария) и Омара, командующего местными наемниками, показал, как персы умели жертвовать собой ради царя. Справедливо обвиненный в этом поражении, Арситес покончил с собой.

Преследовать персидскую кавалерию македонцы не стали, а сдавшихся добровольно персов отправили по домам. Вместо этого вся месть Александра обрушилась на несчастных греческих наемников, которые для взвинченных македонцев были предателями дела эллинизма, так как, вопреки общему желанию, они сражались за варваров против греков! Девять десятых из них — хотя они просили, чтобы это была одна четверть, — были перебиты; в живых остались только две тысячи, чтобы искупать свои грехи в качестве рабов в поместьях македонцев. Их родственники на родине в Греции не забудут такого зверства, а греческие наемники, находившиеся на службе у персов, получили предупреждение: с Александром они должны сражаться насмерть.

Но уже видимость греческого мышления, воспитанного в Александре Аристотелем, начала улетучиваться. Александр уже начал понимать, что его будущие подданные — это, помимо македонцев и греков, еще и жители Востока. Сразу же после битвы при Гранике он положил начало политике, которой со временем стали придерживаться все больше и больше. Илион был хоть и чуждым грекам по образу мыслей, но свободным городом, в котором царила восстановленная демократия. Он был освобожден от выплаты дани персам; в нем стали строить новые здания, соответствующие его древней славе и новому значению, и Александр сам сделал посвящение Афине Полиас. Эта была первая из многих городских построек, предназначенная для того, чтобы рекламировать греческие городские учреждения и греческую культуру местному населению из внутренних районов страны.

Однако вместе с этой попыткой эллинизации шло принятие персидской системы управления сатрапией как единым целым. Сатрапом был назначен Калас, который получил приказ собирать те же самые налоги, какие были введены персами. Парменион занял брошенный Даскилей, который когда-то был столицей сатрапии. Жители Зелеи получили прощение, так как они не несли ответственности за сражение; такое милосердие было выгодно, так как во время похода Александр столкнулся с Митрином, командующим гарнизоном акрополя в Сардах, и целой делегацией жителей города, которые в ответ на его обещание позволить лидийцам соблюдать их древние обычаи отдали ему сокровища, хранившиеся в цитадели. Гроза над дворцом лидийских царей была предзнаменованием реставрации храма местного бога, который теперь отождествляется с Зевсом Олимпийским. В цитадели он нашел и другое сокровище — переписку между царскими полководцами и Демосфеном, в которой указывалось, сколько денег было послано оратору.

Наладив управление в Лидии, Александр сделал еще один шаг в подражание персидской системе администрирования. Сын Филотаса македонец Асандр был назначен сатрапом; в отличие от Каласа ему не было разрешено собирать налоги, взносы и дань — эту задачу должен был выполнять грек Никиас. Опять же следуя персидскому обычаю, Александр сделал еще одного македонца Павсания командующим гарнизоном крепости в Сардах. Таким образом было сохранено деление власти в сатрапии, как у персов, между тремя разными должностными лицами, каждое из которых было напрямую подотчетно царю, но новшеством было то, что финансами сатрапии стал заведовать грек.

Давно покинутая Смирна была вторым основанным Александром городом. Греческие наемники бежали из Эфеса; изгнанники были возвращены, а правительство вернулось к демократии. Однако бунты против сторонников Персии были подавлены. Было приказано отстроить заново храм Артемиды на средства налогов, которые горожане заплатили своим бывшим хозяевам. Говорили, что Александр предложил оплатить все расходы, если на храме была бы выгравирована надпись, увековечивающая его щедрость. Жители дипломатично ответили, что негоже богу делать приношения другим богам. После этого он расширил пределы «спасительной» зоны вокруг храма на 1 стадий, лично совершил жертвоприношение Артемиде и провел свои войска торжественным маршем.