о том, что можно косвенно узнать о человеке, изучая мозг и нервную систему нечеловеческих животных.

Неврологи часто делают выводы о человеческом мозге, косвенно изучая нервные системы нечеловеческих видов (Schaffner 2001; Preuss 1995). В каждом случае эмпирические данные о каком-то причинном процессе или механизме в модельном организме используются для того, чтобы сделать выводы о том же процессе или механизме у другого вида (обычно человека) или ряда видов. Такой вид умозаключений часто называют экстраполяцией (Steel 2008). Несмотря на то, что эти термины используются не в строгом математическом смысле - оценка значения (или набора значений) переменной за пределами ее наблюдаемого диапазона, - оба они подразумевают определенную степень неопределенности в выводах. Но почему экстраполяция по своей сути рискованна? Как отмечают другие исследователи (Burian 1993; Steel 2008), экстраполяция была бы тривиальной, если бы модельный организм и целевой вид были совершенно одинаковыми. Однако неизбежно, что между разными видами будут существовать некоторые различия, особенно если их разделяют миллионы лет эволюции. Поэтому задача состоит в том, чтобы сформулировать, как можно надежно экстраполировать модель на объект, даже если известно, что различия присутствуют (Steel 2008).

В этой главе я рассматриваю широко распространенное использование и обоснование модельных организмов в нейронауке, уделяя особое внимание проблеме экстраполяции. Подход, основанный на использовании модельных организмов, обещает дать конкретное представление о работе человеческого мозга и раскрыть общие принципы организации и функционирования нейронов. Однако способность выполнить эти обещания зависит от того, насколько изучаемые модельные организмы репрезентативны для человека и других видов или таксонов, не ограничивающихся ими. Если модельные организмы тщательно отобраны, а предположение о репрезентативности соблюдено, подход обеспечивает подходящую платформу для обобщения или экстраполяции полученных результатов на человека и другие организмы. Другими словами, существует реальный, но преодолимый разрыв в выводах. Как будет подробно рассмотрено в этой главе, критерии, по которым нейробиологи выбирают модельные организмы, обычно не оптимизированы для репрезентативности, а отражают предубеждения удобства и условности. Следовательно, многие исследования автоматически не дают прочной основы для экстраполяции на человека или другие организмы - это слишком далекий мост для умозаключений. Выделив основные черты и ограничения подхода на основе модельных организмов в современной нейронауке, я описываю другой подход - эволюционно-сравнительный, который, хотя и менее распространен, обеспечивает надежную основу для экстраполяции результатов исследований на модельные организмы.

 

Что такое модельный организм?

Модельный организм может быть определен как любой вид, изучаемый в первую очередь для получения конкретных знаний о работе другого вида или общих механизмов, характерных для многих или всех живых существ (Ankeny and Leonelli 2011). Важно отметить, что для того, чтобы модельные организмы выполняли свою роль, они должны быть репрезентативны по отношению к другим видам, не только к себе. Именно это делает их подходящими и эффективными экспериментальными суррогатами или прокси для целевого вида (или целевого набора видов). Тот факт, что модельные организмы выполняют подобную роль, также оправдывает ярлык "модель", поскольку теоретические модели в науке обычно понимаются именно так (Ankeny and Leonelli 2011; Frigg and Hartmann 2017; Weisberg 2013). Однако этот вопрос является предметом постоянных споров, поскольку другие отвергают такое отождествление (например, Levy and Currie 2014).

Модельные организмы могут различаться по двум параметрам (Ankeny and Leonelli 2011). Во-первых, модельные организмы могут различаться по конкретному явлению, для изучения которого они используются ("репрезентативная цель"). Например, кальмар был использован в качестве модельного организма для изучения феномена генерации потенциала действия (Hodgkin and Huxley 1952), а кролик был выбран для изучения долговременной потенциации (Lømo 2003). Второе измерение характеризует, насколько широко результаты исследований, полученные на данном модельном организме, могут быть спроецированы или экстраполированы на более широкую группу организмов ("репрезентативный охват"). Способность обобщать полученные результаты на другие организмы является конечной мотивацией работы с модельными организмами, а репрезентативный охват отражает степень, в которой модельные организмы, по сути, являются репрезентативными для других таксонов. На одном конце спектра репрезентативность может быть максимально узкой, так что полученные результаты распространяются только на один вид, например, на человека (например, крысиные модели нейродегенеративных заболеваний человека, таких как болезнь Паркинсона). На другом конце спектра репрезентативность может быть максимально широкой, так что результаты, полученные на модельном организме, распространяются на все биологические организмы. Хотя трудно найти примеры, которые были бы заведомо универсальными, существует множество примеров, приближающихся к этому пределу. Например, бактерия Streptomyces lividans была использована для изучения структуры калиевого канала, лежащего в основе селективной калиевой проводимости (Doyle et al. 1998). В параллельном исследовании было показано, что этот же калиевый канал структурно сохраняется в доменах прокариот и эукариот, что свидетельствует о его широком репрезентативном охвате (MacKinnon et al. 1998). Наконец, охват может быть промежуточным, когда результаты охватывают некоторых, но не всех живых существ, например, всех и только млекопитающих или всех и только позвоночных.

Хотя Анкени и Леонелли (2011) не акцентируют на этом внимание, эти два измерения взаимозависимы. В частности, выбор объекта репрезентации автоматически ограничивает объем репрезентации. Например, если объектом исследования является эволюционно "поздний" феномен, такой как вокальное обучение, это ограничивает широту обобщения последующих выводов на основе модельного организма, поскольку у многих видов просто отсутствует данная поведенческая способность. Напротив, если объектом репрезентации является такой феномен, как ионная селективность калиевых каналов, которая, по-видимому, в значительной степени сохраняется среди организмов, то репрезентативность будет относительно широкой.

 

Зачем изучать модельные организмы в нейронауке?

Модельные организмы изучаются по двум основным причинам. Во-первых, многие из основных экспериментальных методов в нейронауке связаны с высокоинвазивными или терминальными процедурами и поэтому не могут быть использованы на людях с этической точки зрения. Более того, некоторые утверждают, что это делает их столь же недопустимыми при использовании на нечеловеческих животных (Levy 2012; LaFollette and Shanks 1997). Но это весьма спорный вопрос, который выходит за рамки настоящего обсуждения. Во-вторых, многие модельные организмы обладают более простыми нервными системами, которые в экспериментальном плане более доступны, чем человеческий мозг (Marder 2002; Olsen and Wilson 2008; Haberkern and Jayaraman 2016). Человеческий мозг представляет собой серьезную научную и техническую проблему из-за огромного количества нейронов (~86 миллиардов) и синаптических связей (~100 триллионов). В свете этой пугающей сложности исследователи часто прибегают к изучению более простых нервных систем, например беспозвоночных животных с гораздо более простыми и стереотипными схемами, в надежде, что эти исследования позволят получить общие принципы организации и функционирования нейронов, которые затем можно будет применить к более сложным нервным системам, включая человеческую.

 

Отбор модельных организмов в биологии: некоторые первые уроки

Для начала стоит рассмотреть, как выбираются модельные организмы