Кальдерон был секретарем Филиппа III и в течение многих лет определял очень многое при дворе, где у него, однако, были и сильные враги. Инквизиторы выдвинули против него обвинение, будто он прибегает к чародейству, чтобы завоевать симпатии Филиппа, и в 1621 году Кальдерона приговорили к смертной казни. Граф Оливарес был любимым и первым министром Филиппа IV. В 1634 году он вступил в переговоры с евреями Африки и Леванта, надеясь оживить испанскую торговлю. Этого оказалось достаточно, чтобы инквизиция приняла участие в направленных против него интригах. Правда, жизнь Оливаресу, как ни странно, спас великий инквизитор Арсе-и-Рейносо, получивший в свое время благодаря ему епископии Авилы и Паленсии. Дело замяли, но Оливарес вынужден был подать в отставку. Вслед за этим на него посыпались обвинения в самых разных преступлениях, вплоть до намерения отравить папу Урбана VIII. Тут уж великий инквизитор ничего не мог, да и, вероятно, не хотел сделать, и против Оливареса было открыто следствие по всей форме. Это окончательно добило бывшего первого министра, и он умер, избавив себя от дальнейших страданий.

Особенно ярко проявилась политическая роль инквизиции в знаменитом деле Антонио Переса, секретаря короля Филиппа II. Даровитый Перес добился безграничного доверия Филиппа и стал, таким образом, могущественнейшей фигурой в Испании. С благородством и изяществом манер в нем соединялись замечательные способности; в то же время он охотно предавался светским удовольствиям, приводя в изумление окружающих роскошью и великолепием своей повседневной жизни. Тайной любовницей Переса стала вдова его покровителя принцесса Эболи, склонность к которой, как считается, имел и Филипп II. В 1577 году в Мадрид прибыл Хуан Эскобедо, посланец побочного брата короля Хуана Австрийского, который в это время был правителем Нидерландов. Отношения между братьями были непростыми, а тут еще от имени своего патрона Эскобедо настойчиво требовал денег и этим довел короля до крайней степени раздражения. В конце концов Филипп поручил Пересу покончить с Эскобедо. Перес с тем большей охотой принял на себя это поручение, что Эскобедо узнал о его связи с принцессой и готов был сообщить об этом королю. После двух неудачных попыток отравления Эскобедо в ночь на 31 марта 1578 года был зарезан на улице наемными убийцами.

Следы скрыть не удалось, и подозрение в организации убийства пало на Переса. Филипп, уверенный, что Перес действовал исключительно в его интересах, всячески защищал секретаря, но затем узнал о любовной связи, существовавшей между Пересом и принцессой, и в нем заговорило чувство ревности. В ночь на 29 июля 1579 года Перес и принцесса были арестованы. После двухлетнего бессудного заключения принцесса была освобождена, но дело ее тянулось еще более десяти лет, до самой ее смерти 2 февраля 1592 года.

Что касается Переса, то его осудили — но не за убийство Эскобедо, а за злоупотребления по службе. Его приговорили к двухлетнему тюремному заключению, десятилетнему удалению от двора и к уплате гигантского штрафа в 12 224 739 мараведи, из которых 7 371 098 пошли в пользу фиска и в возмещение убытков наследникам мужа принцессы — за полученные им от нее подарки. Семья убитого Эскобедо напрасно взывала о правосудии, но Филипп боялся давать делу ход, так как Перес якобы припрятал где-то документы, говорящие о причастности его величества к убийству. За этими документами началась настоящая охота, а Перес тем временем в апреле 1590 года бежал в Арагонию. Здесь как арагонец по происхождению он очутился под покровительством местных законов и судебных привилегий.

Арагония в это время чутко стояла на страже своей автономии; важнейшей ее привилегией было замещение поста вицекороля исключительно лицами арагонского происхождения. Филипп эту привилегию всеми силами оспаривал; посланный им в Арагонию для переговоров граф Алменара своей заносчивостью и пренебрежительным отношением к местным узаконениям возбудил против себя всеобщее недовольство. Тем самым для Переса создалась очень благоприятная атмосфера.

Филипп, когда понял, что Перес выскользнул у него из рук, пришел в страшную ярость и выместил свою злобу на беззащитных детях и жене Переса; они были брошены в тюрьму, где провели целых девять лет до смерти своего мучителя. Вместе с тем отдан был приказ схватить беглеца живым или мертвым, и это было сделано, но местные власти решили, что судить Переса следует в Арагонии. Бывший секретарь прибыл в Сарагосу, где народ оказал ему чуть ли не королевские почести, а суд, как и следовало ожидать, его оправдал. Впрочем, он остался в тюрьме, поскольку против него стараниями королевских представителей выдвинуты были новые обвинения. Но все шло к тому, что и эти обвинения ни к чему не приведут и Перес вскоре окажется на свободе. Таким образом, величайший монарх христианского мира оказался бессилен перед опальным беглецом и вынужден был призвать себе на помощь инквизицию. Сначала Пересу было приписано намерение бежать к еретикам Беарна, пограничного с Испанией виконтства, затем были подкуплены слуга Диего Бустаменте и учитель Хуан де Басанте, пользовавшиеся безграничным доверием Переса, которые заявили инквизиции, что Перес позволял себе выражения, свидетельствующие о его неверии и о кощунственном неповиновении воле Божией.

Инквизитор Медрано, облекши этот донос в надлежащую форму, представил его Супреме. Тут же призванный в качестве эксперта монах Диего де Чавес признал слова Переса еретическими. На этом основании Супрема 21 мая 1591 года отдала приказ заключить Переса в инквизиционную тюрьму. Этот приказ экстренно отправили в Сарагосу, и уже 24 мая инквизиторы Медрано, Мендоса и Морехон послали местным властям соответствующее предписание; те, однако, отказались подчиниться. Тогда местный инквизиционный трибунал потребовал выдать обвиняемого, ссылаясь на то, что в делах веры местные привилегии теряют силу. На этот раз уклониться от исполнения приказа было невозможно, и Переса перевезли из обычной тюрьмы во дворец Алхаферия, где находилась тюрьма инквизиции.

Но как только весть об этом распространилась, люди вышли на улицы. Толпа ворвалась в дом ненавистного Алменары; графу нанесли тяжкие побои, от которых он через две недели скончался. Другая часть толпы поспешила к Алхаферии и потребовала выдать Переса и его друга Франсиско Махорини; в противном случае раздавались угрозы сжечь дворец, и инквизиторы, после пяти часов осады, вынуждены были уступить. Переса увезли обратно в прежнюю тюрьму, причем толпа потребовала, чтобы заключенный трижды в день появлялся у окна, дабы все видели, что их местные законы соблюдаются нерушимо.

Восстание в Арагонии стало для Филиппа удобным поводом для того, чтобы покончить с ее вольностями, а с другой стороны, оно открыло простор для расширения деятельности инквизиции. Выслушивались свидетельские показания всех, кто бежал из Арагонии; они утверждали, что зачинщики мятежа хотели присоединить Арагонию к Франции или даже основать республику. Для подавления восстания стали собирать войска. Сарагосский трибунал, готовя, по распоряжению из Мадрида, почву для будущих процессов, опубликовал 29 июня 1591 года эдикт, которым приглашал всех содействовать инквизиции в деле Переса.

В то же время в Арагонии, где возбуждение несколько улеглось, стали думать, как найти компромисс с Мадридом, и пришли к выводу, что самый простой путь к миру... это выдать Переса инквизиции. Но когда сопровождаемые стрелками инквизиторы прибыли к тюрьме и оттуда вывели закованных в цепи Переса и Махорини, с разных сторон неожиданно появились вооруженные люди. В жестокой схватке с обеих сторон погибло тридцать человек, множество было ранено. Перес и Махорини были освобождены. Но долго праздновать успех мятежникам не пришлось. Менее чем через два месяца, 12 ноября, в Сарагосу вошли королевские войска, которыми командовал полковник Алонсо Варгас. Инквизиция торжествовала, надеясь взять реванш за унижения последних месяцев. Перес между тем успел бежать из города и спустя некоторое время объявился в Беарне вместе с другими руководителями мятежа.