С первого дня своего основания инквизиция стремилась к полной независимости от Римской курии, и королевская власть самым энергичным образом ее в этом поддерживала. Уже в 1482 году Изабелла обратилась с просьбой к папе Сиксту IV предоставить инквизиторам право окончательно решать все судебные дела и не назначать никаких апелляционных судей и палат. Сикст, однако, ответил королеве, что вопрос этот требует обсуждения, и собрание кардиналов 25 мая того же года решило все-таки не давать полной свободы трибуналам и назначить апелляционным судьей всех инквизиционных процессов в испанских владениях севильского архиепископа Иньиго Манрике. Должность эта, по-видимому, была очень прибыльна, и после смерти Манрике в 1485 году ее добивался сам вице-канцлер папской канцелярии Родриго Борджиа, позже более известный под именем папы Александра VI. Успеха в этом он не снискал, так как Фердинанд воспротивился назначению на этот пост жадного кардинала, и Борджиа снял свою кандидатуру в пользу кардинала Уртадо де Мендосы, епископа Паленсии.

Не всегда, впрочем, апелляционный судья, получая деньги от тех, которые искали у него помощи, действительно оказывал таковую: в большинстве случаев инквизиционные трибуналы не желали считаться с ним и выносили приговоры, оговаривая, что они не подлежат никакой апелляции. Жалобы на это поступали в Римскую курию в значительном числе, но Сикст IV не имел достаточно возможностей, чтобы подчинить инквизицию своей воле, и поэтому вынужден был лавировать, то признавая право апелляции, то отрицая его. В общем, можно сказать, что назначением апелляционного судьи Риму не удалось добиться контроля над инквизиционными трибуналами, на который он рассчитывал.

Зато ей удалось открыть могущественный источник обогащения в виде индульгенций, отпускавших не только прошлые грехи, но и будущие. При Сиксте IV курия превратилась в обыкновенное торжище, где с легкостью выдавались индульгенции заведомым преступникам и еретикам, лишь бы они были в состоянии удовлетворить аппетиты алчных служителей церкви. Индульгенции часто перечеркивали постановления инквизиционных трибуналов, так как осужденные предъявляли свои охранительные грамоты, и неудивительно, что инквизиция стала настаивать на прекращении выдачи индульгенций. Королевская власть в этом поддерживала инквизицию, поскольку Римская курия, прощая за деньги грехи в духовной сфере, позволяла откупаться и от наказаний за самые тяжкие уголовные преступления — другими словами, отменяла решения не только духовных, но и светских судов. Противостояние испанской светской власти и папы дошло до того, что Сикст IV 9 мая 1484 года в особой булле назвал святотатственным мнение тех, кто говорит, будто папские индульгенции могут касаться лишь епитимии и не освобождают от обычных кар. Таким путем подрывались основы правосудия, ибо всякий уплативший курии определенную сумму денег за индульгенцию мог безнаказанно совершить любое преступление.

Но 12 августа 1484 года Сикст IV умер, и папский престол занял Иннокентий VIII. При нем королевская власть, а с нею и инквизиция стали действовать с удвоенной энергией. Торквемада отправил в Рим посланца с точными инструкциями: папе велено было передать, что поведение покойного Сикста, раздававшего индульгенции всем подряд, было беззаконно, и такое впредь продолжаться не может; поэтому король и королева решили отменить действие индульгенций до тех пор, пока не выяснится, как именно в их отношении будет поступать новый папа. Но Иннокентий VIII не собирался отказываться от прибыли, которую давали индульгенции, и 15 декабря 1484 года Фердинанд сделал новый шаг, объявив, что отныне будут караться смертью и конфискацией имущества те, кто воспользуется индульгенцией, выданной папой или его ближайшими советниками без разрешения специально уполномоченного королевского чиновника, а нотариусы и писцы, удостоверившие такие индульгенции или их копии, будут лишены должностей. Это, однако, не остановило Иннокентия VIII, столь же мало щепетильного в денежных делах, как и его предшественник Сикст IV. Но и королевская чета не думала сдаваться: 29 июля 1485 года все высшие представители испанского духовенства получили письмо, в котором говорилось, что к вреду религии и в ущерб королевской казне и авторитету высшей светской власти из Рима рассылаются буллы, рескрипты и исповедные грамоты. Но так как трудно допустить, что папа сознательно подписывает подобного рода бумаги, то их следует считать недействительными — по крайней мере до тех пор, пока не будет установлено, что в них заключена воля папы; а до того времени все индульгенции должны представляться для утверждения королю.

Это вынудило Иннокентия пойти на уступки и передать все полномочия по апелляциям великому инквизитору в надежде, что король и королева не станут отменять папские индульгенции. Однако Фердинанд продолжил давить на курию и вырвал у папы буллу от 10 ноября 1487 года, объявившую недействительными все ранее выданные индульгенции; теперь инквизиторы могли открыть дела против их обладателей. Правда, спустя две недели Иннокентий, словно испугавшись собственной своей уступчивости, издал новую буллу, в силу которой индульгенции вместе с делопроизводством преследуемых их обладателей следовало отправить в Рим, но Фердинанд запретил инквизиторам принимать эту буллу во внимание. Инквизиторы, таким образом, оказались в непростой ситуации: они не могли игнорировать папскую буллу, но и не могли пойти против желания короля. Иннокентий же, почувствовав, что нашел слабое место в позиции испанской светской власти, не только потребовал, чтобы старые индульгенции продолжали сохранять свое значение, но и стал выдавать новые. А в 1488 году он, нарушив свое прежнее установление, назначил епископа Майорки апелляционным судьей в Арагонию.

Смерть Иннокентия VIII в 1492 году изменила положение дел в пользу Фердинанда. Новый папа Александр VI не только подтвердил в 1494 году, что высшая апелляционная власть принадлежит великому инквизитору, но и назначил одного из генеральных инквизиторов, Франсиско де ла Фуэнте, апелляционным судьей для всех инквизиционных дел. При этом, не желая отказываться от прибыльной статьи доходов, Александр VI продолжил продавать индульгенции. Когда же недовольство этим короля достигло предела, папа опубликовал 29 августа 1497 года буллу, в которой с мнимым возмущением говорил о том, что еретики получают иногда от курии — помимо его воли, разумеется, — индульгенции, освобождающие их от всяких наказаний; поэтому, считая такое положение крайне вредным для церкви и религии, папа объявляет потерявшими значение прежде выданные индульгенции; отныне они будут облегчать лишь совесть преступника, но не освобождать его от инквизиционного, светского или иного суда. 17 сентября 1498 года Александр VI известил инквизиторов, что следует преследовать еретиков, не считаясь с имеющимися у них индульгенциями, так как все они индульгенций не заслуживают.

В то же время в присутствии самого папы в Риме было устроено аутодафе, в котором участвовали 230 кающихся маранов, прибывших из Испании; наказание их носило характер денежных штрафов, то есть Александр VI не мытьем, так катаньем брал свое. Это вызвало крайнее недовольство Фердинанда, запретившего всем этим маранам возвращаться в Испанию без особого разрешения короля. Был также издан эдикт, в силу которого бежавшие от преследования инквизиции за границу в случае возвращения в Испанию подлежали без всякого суда немедленной казни, причем треть их имущества отдавалась тому, кто укажет на них инквизиции, а у скрывавших их, равно как и у чиновников, не выполнявших этого эдикта, конфисковалось имущество.