гормоны щитовидной железы, чтобы проиллюстрировать некоторые связи между гормонами, обменом веществ и митохондриями.

Кортизол

Связь между кортизолом, обменом веществ, митохондриями и психическими симптомами, как я уже говорил, не вызывает никаких сомнений. Кортизол играет важную роль в реакции на стресс. Его высокий уровень связан со всеми нарушениями обмена веществ и многочисленными психическими симптомами, включая тревогу, страх, депрессию, манию, психоз и когнитивные нарушения. Высокие уровни внутриутробного кортизола влияют на развитие плода и эпигенетические изменения, что может способствовать последующему развитию как метаболических, так и психических расстройств.

Жизненный цикл кортизола всегда начинается в митохондриях, которые содержат фермент, инициирующий его производство. Попав в кровь, кортизол проникает в клетки и связывается с глюкокортикоидным рецептором (ГР), который затем включает или выключает тысячи генов, связываясь со специфическими участками ДНК – так называемыми элементами глюкокортикоидного ответа (GRE). Белки этих генов оказывают широкое воздействие на клетки, и все они связаны с обменом веществ. Причем GR содержатся не только в цитоплазме, а GRE – не только в ядре клетки: как оказалось, они также присутствуют и в самих митохондриях. Так что можно сказать, что кортизол начинает и заканчивает свой путь в этих органеллах.

В какой-то момент в психиатрии появилась надежда, что кортизол станет первым окончательным биомаркером психических заболеваний. Широко изучался тест на подавление дексаметазона, с помощью которого измеряются колебания уровня кортизола в организме в течение дня. К сожалению, у разных психиатрических пациентов уровень кортизола может быть как заниженным, так и завышенным. У одних людей он высокий в течение дня, а у других, особенно переживших тяжелую травму, может быть аномально низким. Споры о том, почему именно так происходит, не утихают до сих пор. Между тем моя задача – просто продемонстрировать, что кортизол – это гормон, который напрямую связывает обмен веществ и митохондрии как с метаболическими, так и с психическими расстройствами.

Инсулин

Большинство людей знакомы с инсулином из-за его связи с диабетом. У страдающих диабетом первого типа уровень инсулина пониженный, так как поджелудочная железа вырабатывает его слишком мало. При диабете второго типа у людей наблюдается «инсулинорезистентность» – то есть инсулин в их организме недостаточно эффективно справляется со своей задачей – позволять клеткам использовать глюкозу для получения энергии. Я уже обсуждал тесную двунаправленную связь между диабетом и психическими расстройствами.

Появившиеся за последние 15 лет данные свидетельствуют о том, что митохондрии являются важными регуляторами выработки и секреции инсулина. Митохондрии участвуют в метаболизме глюкозы и определяют ее количество, доступное для использования. При необходимости они увеличивают выработку и секрецию инсулина (1).

Известно, что митохондрии играют важную роль в развитии диабета первого и второго типов, причем некоторые эксперты убеждены, что митохондриальная дисфункция может быть главной причиной болезни. Многочисленные доказательства это подтверждают. Так, в одной обзорной статье говорится, что митохондрии играют важную роль в развитии, осложнениях, лечении и профилактике диабета первого и второго типов (2). Инсулин сам по себе стимулирует дополнительную выработку АТФ митохондриями, а также стимулирует их биогенез, как показали измерения, проводимые в мышечной ткани (3). Тем не менее, когда ученые провели это исследование на людях с диабетом второго типа, эти эффекты оказались слабовыраженными или вовсе отсутствовали. Следовательно, у диабетиков со временем может развиться еще большая митохондриальная дисфункция из-за резистентности к инсулину – очередной порочный круг.

Инсулинорезистентность может быть как причиной, так и следствием митохондриальной дисфункции.

Между тем влияние инсулина на здоровье мозга не ограничивается одним только диабетом. Этот гормон во многом напрямую определяет его работу (4). Инсулиновые рецепторы расположены по всему мозгу, и они принимают участие в регулировании обмена веществ всего организма, аппетита, репродуктивной функции, функции печени, запасов жира и температуры тела. Инсулин в мозге также модулирует активность нейромедиаторов и функцию митохондрий в клетках мозга. Было показано, что изменения в передаче инсулиновых сигналов связаны с нарушением функции нейронов и формирования синапсов.

Было также продемонстрировано, что инсулин оказывает специфическое влияние на ГАМК, серотонин и дофаминовые нейроны (5). Одна группа исследователей показала, что активность ГАМК может быть увеличена под воздействием одного только инсулина (6). Известно, что клетки мозга также подвержены развитию инсулинорезистентности, которая может привести к митохондриальной дисфункции, влекущей дисбаланс нейромедиаторов и, как следствие, чрезмерную или недостаточную активность нейронов. Я расскажу вам о данных, которые это подтверждают.

Инсулиновые рецепторы расположены не только на нейронах, но и на поверхности вспомогательных клеток, таких как астроциты, которые участвуют в обеспечении нейронов энергией для работы. Эти клетки могут влиять на наше настроение и поведение. Эксперименты по их удалению у животных на генетическом уровне показали, что это приводит к изменениям в энергообмене мозга, а также к тревожному и депрессивному поведению (7). Инсулинорезистентность может иметь аналогичные последствия.

Другое исследование на животных показало более прямую связь между инсулином в мозге, митохондриальной дисфункцией и нарушениями поведения (8). Исследователи на генетическом уровне удалили специфические для мозга инсулиновые рецепторы у подопытных животных, что привело к митохондриальной дисфункции, которая выражалась в снижении выработки АТФ и увеличению производства РФК. Ну и конечно же, у животных также развилось тревожное и депрессивное поведение.

У нас есть данные в пользу того, что инсулинорезистентность может играть определенную роль и у людей. Доктор Виржини-Анна Чуинар и мои коллеги из Гарварда и больницы McLean сделали томографию мозга людей с шизофренией и биполярным расстройством и изучили уровень инсулинорезистентности в их мозге (9). Среди участников были пациенты с недавно начавшимся психозом, а также их братья и сестры, у которых не было психиатрических симптомов, и здоровые контрольные группы. Известно, что у братьев и сестер таких пациентов риск развития психического расстройства выше, поскольку оно уже имеется у их близкого родственника. Полученные результаты поражают воображение. В мозге людей с уже имеющимся психозом наблюдалась повышенная инсулинорезистентность по сравнению со здоровыми контрольными группами, однако у их здоровых братьев и сестер также