Сулейман доброжелательно отнесся к обращению шаха. В качестве главы правоверных, как ему представлялось, его долгом было помогать Полумесяцу везде, где бы он ни вступал в конфликт с Крестом. А значит, христианские враги должны быть изгнаны из Индийского океана. К тому же португальцы возбудили враждебность султана, поскольку препятствовали османской торговле. Они захватили остров Ормуз, господствующий над входом в Персидский залив, и так же хотели захватить Аден, господствующий над Красным морем. Более того, они направили отряд кораблей на помощь христианскому императору во время захвата им Туниса. Все это послужило султану поводом для экспедиции в Азию, которую он задумал уже несколько лет назад.

Евнух Сулейман-паша, который командовал ею, был человеком преклонного возраста и столь тучным, что с трудом мог вставать даже при помощи четырех человек. Но его флот состоял из почти семидесяти судов, хорошо вооруженных и оснащенных, и имел на борту значительное сухопутное войско, ядро которого составляли янычары. Теперь Сулейман-паша следовал вниз по Красному морю, арабские берега которого, удерживаемые неуправляемыми шейхами, были еще раньше опустошены корсаром в ходе умиротворения султаном Египта. Достигнув Адена, адмирал повесил местного шейха на нок-рее своего флагманского корабля, разграбил город и превратил его территорию в турецкий санджак. Таким образом, вход в Красное море оказался в руках турок. Поскольку их мусульманский союзник Бахадур умер, Сулейман-паша отправил в Стамбул в качестве подарка султану большой груз золота и серебра, которые Бахадур оставил на хранение в священном городе Мекке.

Затем, вместо того чтобы искать флот португальцев в Индийском океане, как приказал султан, для морского сражения, в котором, благодаря превосходству в огневой мощи, можно было ожидать успеха, Сулейман-паша предпочел воспользоваться попутным ветром и поплыл через океан, к западному побережью Индии. Там он высадил войска на остров Диу и, вооруженный большими пушками, перетащенными волоком через Суэцкий перешеек, осадил португальскую крепость. Солдаты гарнизона, которым помогали местные женщины, мужественно защищались. В Гуджарате преемник Бахадура, помня о судьбе шейха Адена, был склонен рассматривать турок как более серьезную угрозу, чем португальцев. Поэтому он отказался подняться на борт флагманского корабля Сулеймана и не обеспечил его обещанными припасами.

Потом до турок дошли слухи о том, что португальцы собирают большой флот в Гоа — для помощи Диу. Узнав об этом, Сулейман, от греха подальше, ретировался, пересек океан в обратном направлении и зашел в Красное море. Здесь он убил правителя Йемена, так же как ранее — правителя Адена, и подчинил его территорию османскому губернатору. Наконец, рассчитывая, несмотря на индийское поражение, подтвердить в глазах султана свой статус «воина Аллаха», он совершил паломничество в Мекку, после чего проследовал через Каир в Стамбул. Здесь паша действительно был вознагражден за преданность местом в диване среди визирей султана. Но турки больше не пытались распространить господство так далеко на восток — до самой Индии.

Султан, однако, продолжал бросать вызов португальцам в Индийском океане. Хотя турки господствовали на Красном море, они сталкивались с препятствиями в Персидском заливе, откуда португальцы, контролировавшие Ормузский пролив, не выпускали турок. Это, по сути, свело на нет (для военно-морских целей) факт его владения Багдадом и портом Басра в дельте Тигра и Евфрата. В 1551 году султан направил адмирала Пири Рейса, командовавшего его военно-морскими силами в Египте, с флотом из тридцати кораблей вниз по Красному морю и вокруг Арабского полуострова с целью выбить португальцев из Ормуза. Пири Рейс был выдающимся мореходом, родившимся в Галлиполи, то есть в портовом городе, дети которого (по словам турецкого историка) «росли в воде, как аллигаторы. Их колыбелями были лодки. Днем и ночью их укачивали песни моря и кораблей». Используя опыт юности, проведенной в пиратских рейдах, Пири Рейс стал выдающимся географом, написавшим полезные книги по морскому делу, в том числе по навигации в Эгейском и Средиземном морях. Также он составил одну из первых карт мира, которая включила часть Америки. Теперь адмирал захватил Маскат (Мускат), что в заливе Омана, который лежал напротив враждебного пролива, и разорил земли вокруг Ормуза. Но он не смог захватить крепость, которая защищала гавань. Вместо этого адмирал отплыл на северо-запад, вверх по Персидскому заливу, нагруженный богатствами, от которых избавил местных жителей, затем поднялся выше по эстуарию до Басры, где его корабли бросили якорь. Португальцы последовали за ним, надеясь закупорить его флот в гавани.

В ответ на это продвижение «низких неверных» Пири Рейс весьма неблагородно бежал с тремя богато нагруженными галерами, избегая встречи с португальцами, чтобы проскользнуть через пролив. При этом он отдал свой флот врагу. Адмирал прибыл в Египет, потеряв одну галеру, и был немедленно брошен в тюрьму османскими властями, а по получении приказа султана обезглавлен в Каире. Его богатства, в том числе большие фарфоровые сосуды, полные золота, были отправлены в Стамбул султану.

Преемник Пири, корсар Мурад-бей, получил от Сулеймана распоряжение прорваться через Ормузский пролив из Басры и привести остатки флота обратно в Египет. После того как он потерпел неудачу, то же задание было поручено опытному моряку по имени Сиди Али Рейс, предки которого были управляющими военно-морским арсеналом в Стамбуле. Он прославился как писатель под вымышленным именем Катиби Руми, причем его труды были посвящены не только математике, навигации и астрономии, но также теологии. Помимо этого, он также был поэтом, имевшим некоторую известность. После переоснащения пятнадцати судов в Басре Сиди Али Рейс вышел в море, чтобы почти сразу столкнуться с португальским флотом, численностью превосходящим его собственный. В ходе двух столкновений в районе Ормуза, более жестоких, как он впоследствии писал, чем любое сражение между Барбароссой и Андреа Дориа в Средиземном море, он потерял треть кораблей, но все же прорвался с остальными в Индийский океан.

Здесь на его корабли обрушился шторм, в сравнении с которым «шторм в Средиземном море столь же незначителен, как песчинка; день невозможно было отличить от ночи, и волны поднимались, как высокие горы». В конце концов он дрейфовал до побережья Гуджарата. Здесь, беззащитный против португальцев, Али Рейс сдался местному султану, на службу которого перешли некоторые его соратники. Он сам с группой товарищей направился в глубь материка, откуда начал долгий путь домой через Индию, Узбекистан, Трансоксиану и Персию, написав рассказ, наполовину в стихах, наполовину в прозе, о своих путешествиях. Моряк был вознагражден султаном повышением жалованья и значительными выплатами для него самого и его соратников. Он также должен был написать полезный труд о морях Индии, основываясь на собственном опыте и на арабских и персидских источниках.

Однако снова плавать по этим морям султану Сулейману не довелось. Его морские операции в этой области служили цели сохранения турецкого господства на Красном море и сдерживания постоянных португальских сил на входе в Персидский залив. Но он сверх меры растянул свои ресурсы и больше не мог поддерживать военные действия на двух столь удаленных морских фронтах. Точно так же император Карл V, хотя он и удерживал Оран, как Сулейман — Аден, не смог из-за противоречивых обязательств сохранить свои позиции на западе Средиземноморского бассейна.