Еще одна короткая кампания была навязана Сулейману к востоку от Суэца. Она сосредоточилась вокруг изолированного горного королевства Абиссиния. Со времени покорения османами Египта его христианские правители добивались от португальцев помощи против угрозы со стороны турок. Результатом стал рост османской поддержки мусульманских вождей на побережье Красного моря и в глубине материка, которые периодически возобновляли военные действия против христиан и в конце концов отобрали у них всю Восточную Абиссинию. На это в 1540 году португальцы ответили вторжением в страну вооруженного отряда под командованием сына Васко да Гамы. Его прибытие совпало с восхождением на абиссинский трон энергичного молодого правителя (или негуса) по имени Клавдий, иначе известного как Гэлаудеуос. Он немедленно перешел в наступление и во взаимодействии с португальцами на протяжении пятнадцати лет держал турок в состоянии постоянной боевой готовности. Склонив на свою сторону племенных вождей, которые раньше поддерживали их, султан в конце концов предпринял активные действия по захвату Нубии, чтобы угрожать Абиссинии с севера. В 1557 году султан захватил порт Массауа на Красном море, который служил базой для всех португальских операций внутри страны, и Клавдию пришлось воевать в изоляции. Два года спустя он был убит. После этого сопротивление Абиссинии сошло на нет, и эта горная христианская страна, хотя и сохранила независимость, больше не представляла угрозы для мусульманских соседей.

В Средиземноморье после смерти Барбароссы мантия главы корсаров легла на плечи его протеже Драгута (или Торгута). Анатолиец с образованием, полученным в Египте, он служил мамлюкам в качестве артиллериста, став в этой области специалистом, после чего ушел в море в поисках приключений и удачи.

Его доблестные дела привлекли внимание Сулеймана, который назначил Драгута командующим галерами султана. С тех пор корсар действовал официально под флагом султана в составе османского флота под командованием его главного адмирала. Противником, против которого они выступили в 1551 году, был орден рыцарей святого Иоанна Иерусалимского, изгнанный с Родоса, но утвердившийся на острове Мальта. Драгут первым делом отвоевал у рыцарей Триполи и был назначен его официальным губернатором.

В 1558 году умер император Карл V. Его сын и наследник Филипп II в 1560 году собрал в Мессине большой христианский флот для возвращения Триполи. Но сначала был занят и укреплен наземными силами остров Джерба, бывший когда-то одним из первых оплотов Барбароссы. Но тут его ожидало внезапное нападение османского флота из бухты Золотой Рог. Оно вызвало панику среди христиан, заставив их броситься обратно на суда, многие из которых были потоплены, а уцелевшие отправились обратно в Италию. После этого гарнизон крепости был доведен голодом до подчинения. В значительной мере это произошло благодаря хитроумному решению Драгута, который установил местонахождение и захватил все колодцы. Масштабы поражения стали для христианского мира катастрофой, большей, чем любая другая в этих водах со времен провала попытки императора Карла захватить Алжир. Турецкие корсары развили успех, установив контроль над большей частью североафриканского побережья, за исключением Орана, который оставался в руках испанцев. Осуществив это, они вышли в Атлантику через Гибралтарский пролив, достигли Канарских островов и стали нападать на караваны больших испанских торговых судов из Нового Света, которые везли сокровища.

В результате был открыт путь к последнему крупному оплоту христиан — островной крепости Мальта. Эта стратегическая база рыцарей, к югу от Сицилии, господствовала над проливами между востоком и западом и, таким образом, представляла собой главное препятствие на пути к установлению султаном полного контроля над Средиземным морем. Как хорошо понимал Сулейман, наступило время, по словам Драгута, «выкурить гадюк из гнезда». Дочь султана Михримах, дитя Роксоланы и вдова Рустема, которая утешала и оказывала на него влияние в последние годы жизни, уговаривала Сулеймана начать кампанию, которая является его священной обязанностью в войне против «неверных». Ее голос звучным эхом отзывался по всему Сералю, в особенности после захвата рыцарями большого торгового судна, шедшего из Венеции в Стамбул. Судно принадлежало главе черных евнухов и везло ценный груз предметов роскоши, в котором главные дамы гарема имели свои доли.

Семидесятилетний Сулейман не предполагал лично возглавить экспедицию против Мальты, как он это сделал в годы юности против Родоса. Он разделил командование поровну между своим юным главным адмиралом, Пиале-пашой, возглавившим военно-морские силы, и старым генералом, Мустафа-пашой, возглавившим сухопутные войска. Вместе они сражались под личным знаменем султана — привычным диском с золотым шаром и полумесяцем, увенчанным конскими хвостами. Зная о неприязненном отношении командующих друг к другу, Сулейман потребовал от них сотрудничества, обязав Пиале относиться к Мустафе как к уважаемому отцу, а Мустафу — обращаться с Пиале как с любимым сыном. Его великий визирь Али-паша, сопровождая двоих командующих на борт корабля, весело заметил: «Здесь мы имеем двух джентльменов с чувством юмора, всегда готовых насладиться кофе и опиумом, собираясь отправиться в приятное путешествие на острова. Бьюсь об заклад, что их суда хорошо загружены арабским кофе и экстрактом белены». Но в плане ведения войны в Средиземноморье султан с особым уважением относился к мастерству и опыту Драгута, а также корсара Улуджа Али, в тот момент находившегося вместе с ним в Триполи. Он использовал их в качестве консультантов экспедиции, поручив обоим командующим доверять им и не предпринимать ничего без их согласия и одобрения.

Их враг, Великий магистр рыцарей Жан де ла Валет, был суровым, фанатичным борцом за христианскую веру. Родившийся в том же году, что и Сулейман, он сражался против него во время осады Родоса и с той поры посвятил всю свою жизнь служению ордену. Ла Валет сочетал в себе мастерство закаленного воина с преданностью религиозного лидера. Когда осада стала неминуемой, он обратился к своим рыцарям с заключительной проповедью: «Сегодня на карту поставлена наша вера. Решается вопрос, должно ли Евангелие уступить Корану. Бог просит наши жизни, которые мы обещали ему согласно избранной профессии. Счастливы те, кто может пожертвовать своей жизнью».

Город-крепость Мальта, расположенный на Большой гавани, Марсе, с флангов прикрывался каменистыми холмами. Скалы уходили в воду на южном фланге, где между ними имелись маленькие бухты. Самые сильные места обороны располагались в центре — два соседних мыса, Иль-Бурго и Сенглия, защищались соответственно фортами Святого Анджело и Святого Михаила. В ожидании решающего штурма турок, прелюдией которого был короткий налет Драгута, эти оборонительные сооружения были дополнены постройкой нового форта — Сент-Эльма. Расположенный на противоположной стороне, у северной оконечности гавани, он предназначался для защиты входа как в Большую гавань, так и в параллельный узкий залив, Среднюю гавань, или Марса-Мускет, что к северу от нее.

Основные силы врага появились на мальтийском горизонте в предрассветной дымке 18 мая 1565 года. С самого начала, в отсутствие султана в качестве Верховного главнокомандующего, возникли разногласия между морской и сухопутной частями армии — между Мустафой, «отцом», и Пиале, «сыном». Генерал хотел сначала занять Гоцо и северную часть острова с его центральной столицей в Мдине и тем самым обезопасить свой тыл. Затем он бы обогнул Сент-Эльм, чтобы нанести удар непосредственно по двум оплотам гавани Иль-Бурго и Сенглии. Адмирал протестовал, считая, что до любой наземной операции следует найти безопасную якорную стоянку для его флота. Ни одной подходящей стоянки, за исключением Средней гавани, Марса-Мускета, не было. Чтобы обеспечить ее, надо было в первую очередь захватить форт Сент-Эльм. Подчиняясь требованиям флота, Мустафа высадил свои войска и начал осаду форта. Драгут прибыл со своим флотом на две недели позже обещанного. Но уже в день прибытия он удвоил, благодаря новым и усиленным батареям, силу обстрела форта Сент-Эльм, и огневая мощь постепенно нарастала с разных направлений по мере продолжения осады.