Важность эксперимента Линда заключалась в том, что все испытуемые находились в одинаковых условиях, подобное сравнивалось с подобным. По его собственным словам, Линд выбирал пациентов с похожими симптомами, держал их в одном месте и обеспечивал общей диетой, различавшейся лишь пищевыми добавками. В 2000‐х годах историки начали сомневаться, проводил Линд этот эксперимент или нет, так как, кроме его личных наблюдений, никаких других подтверждений не было. Но даже если этот эксперимент – выдумка, его выводы о справедливых сравнениях ознаменовали новую эру развития медицинской науки – эффективность стали оценивать путем экспериментов, а не наблюдений.

1.2 Рандомизация в борьбе с влиянием третьих факторов

«Единственный шанс похудеть с помощью зеленого чая – это идти в горы и собирать его», – гласит анекдот. И в этой шутке есть доля правды. Когда люди решают похудеть, пойти лечиться, взяться за себя, они редко ограничиваются одной мерой. Так, из тех, кто пьет чаи для похудения, вероятно, больше похудеют те, кто, кроме чая, начал больше ходить или заниматься спортом или сократил потребление сладостей. Но продавцы чудесных чаев не расскажут вам об этом, а только покажут фото до начала курса чаев и после. А ведь эффект не только в чае, он в комплексном подходе. Когда сравнивается лишь до и после, невозможно учесть влияние других вмешивающихся факторов.

На эффективность и безопасность лечения влияют также факторы, не связанные с самим лечением, например генетические особенности пациентов. Так, у народов Азии чаще встречается генетический вариант, который отвечает за синтез специальных белков-переносчиков [16]. Пациентам с этим генетическим вариантом требуются меньшие дозировки такого препарата, снижающего холестерин, как розувастатин. Генетический дефект, который имеется у 17 % японцев, наоборот, вызывает снижение синтеза другого транспортного белка. Из-за этого нарушается переработка симвастатина (препарата той же группы лекарственных средств, снижающего холестерин) в печени, из-за чего в крови остается большое количество непереработанного лекарства и повышается риск побочного эффекта – миопатии. Поэтому, если бы мы просто набрали группу и сравнили показатели до и после лечения, то могли бы прийти к ошибочным выводам об эффективности или безопасности лечения.

Практические рекомендации

По разным подсчетам, на стандартизированную фармакотерапию «не отвечают» от 15 до 75 % пациентов с депрессией, артериальной гипертензией, аритмиями, сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, бронхиальной астмой, артритом, остеопорозом, онкологией, болезнью Альцгеймера и другими заболеваниями. Причиной тому могут быть как этнические особенности, так и индивидуальные генетические маркеры.

Фармакогенетическое тестирование – особый вид генетического анализа, целью которого является выявить генетические особенности, способные повлиять на эффективность лекарственного препарата или вероятность нежелательных лекарственных реакций. Подобное персонализированное лечение с учетом вашей генетики возможно для препаратов для снижения уровня холестерина (так называемые статины), препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений после перенесенного инфаркта, инсульта, аортокоронарного шунтирования или стентирования, антикоагулянтов, антипсихотиков, антидепрессантов, оральных контрацептивов, некоторых противоопухолевых, противосудорожных и противогрибковых средств.

Проконсультируйтесь с врачом, если фармакогенетическое тестирование необходимо и доступно при вашем заболевании.

В предыдущей главе мы говорили, что влияние третьих факторов можно уменьшить путем специального анализа, позволяющего усреднить влияние этих факторов, или путем разделения выборки по группам. Однако это относится только к тем факторам, о которых мы знаем и о которых заранее собрали информацию. Когда автор «зефирного теста» планировал эксперимент, он, вероятно, не подозревал, что образование матери и достаток семьи могут влиять на результаты. Да и сами отдаленные результаты не были изначально запланированы. Помните, изначальная цель эксперимента была узнать, когда у детей развивается способность к самоконтролю? А к чему приводит самоконтроль, решили изучать позже.

Чтобы избежать влияния третьих факторов, группы сравнения должны быть максимально идентичны по возрасту и полу, а также по другим ключевым позициям (сопутствующим заболеваниям, индексу массы тела, социальному статусу и другим). Участники должны получать одни и те же инструкции, иметь одинаковое количество визитов к врачу и обследоваться одинаковое количество раз с применением одних тех же тестов.

Практические рекомендации

Если откроете научную статью, то в разделе «Методы» найдете информацию, как отбирались участники для исследования. А в разделе «Результаты» в самой первой таблице – описание характеристик участников исследования. Если значения различаются, пусть даже случайно, все последующие результаты нужно интерпретировать с осторожностью.

Один из способов обеспечить схожесть групп – выбирать участников случайным образом, то есть рандомизировать (от англ. random – «случайный», «беспорядочный»). Благодаря случайному распределению две группы становятся по-настоящему идентичными друг другу. Единственное отличие между ними – само лечение или его отсутствие. Поэтому любые изменения на фоне лечения можно с большой долей уверенности отнести к эффекту данного лечения.

Случайного распределения можно добиться, например, методом альтернации или чередования, когда пациенты распределяются по группам по принципу «рассчитайтесь на первый-второй», то есть первый, третий, пятый пациент отправляются в одну группу, а второй, четвертый и шестой – в другую. По сути, ситуация в Центральной венской больнице в начале книги была как раз примером чередующегося распределения – роженицы поступали в первое или второе отделение в зависимости от того, какое дежурило в тот день. Поэтому предполагалось, что контингент рожениц в двух отделениях должен быть идентичным.

Да, теоретически такой подход близок к случайному распределению, но на практике порядок распределения можно угадать и вмешаться. Например, если врач сомневается в новом лекарстве или опасается побочных эффектов экспериментального препарата, он может направлять тяжелых и безнадежных пациентов в группу лечения, а пациентов с лучшим прогнозом – в контрольную группу, или наоборот. Также сами пациенты могут уговорить медсестру или администратора исследования направить их в ту или иную группу. Как было с роженицами, не желающими поступать во врачебное отделение Центральной венской больницы. Конечно, только единицы могли потянуть время, чтобы дождаться желаемого отделения, и все же это было возможно.

Среди других более объективных методов случайного распределения самым простым является метод подбрасывания монеты, а также метод конвертов, когда исследователи заранее готовят конверты, половина из которых содержат надпись «препарат А», а остальные – «препарат Б». Конверты запечатываются и перемешиваются. В момент рандомизации исследователь случайным образом выбирает конверт, вскрывает его и назначает пациенту лечение, указанное в конверте. Таким образом, пациенты равновероятно распределяются в одну из групп лечения, и ни врач, ни пациент не могут вмешаться в процесс.

Именно метод конвертов и применил статистик Остин Брэдфорд Хилл, с которым мы познакомились ранее, в первом рандомизированном клиническом испытании в 1946 году [22]. В этом испытании оценивали эффективность стрептомицина в лечении туберкулеза легких. Пациентов разделили