Итальянские правители по возможности приспосабливались к иноземным захватчикам и стремились использовать их силу в своих целях. Например, герцог Феррары объединился с французами против папской экспансии. Так, между итальянскими государствами и иностранными державами не было прямого конфликта. Последние смогли найти союзников среди местных правителей, но это, в свою очередь, влияло на отношения между такими государствами, как Франция и Испания. В 1511 году произошла головокружительная смена баланса сил, что было вполне типично для того периода, особенно для Италии. Причем виной этим переменам стали сами итальянские правители, больше всех от них в конечном итоге и пострадавшие. Папа Юлий II создал Священную лигу, в которую вошли Испания, Венеция и Англия, которой тогда правил Генрих VIII. Была поставлена цель – изгнать французов из Италии. Французские войска одержали верх над испанцами в Равенне (1512), однако вмешательство швейцарских наемников, а также сопротивление в Генуе и Милане поспособствовали тому, что испанцы вновь перехватили инициативу. Французам пришлось отступить за Альпы, в то время как испанцы захватили Тоскану, а Массимилиано Сфорца стал правителем Милана. Таким образом, политика внутри полуострова определялась противостоянием больших иноземных держав.

В 1513 году французы, поддержанные венецианцами, которые боялись миланской экспансии, вновь перешли Альпы. На помощь Сфорца в противостоянии с французами явились швейцарцы, однако потерпели поражение в битве при Новаре, и материковые территории Венеции были разорены. Многие тогда осознали, что война достается слишком дорогой ценой.

Вскоре после вступления на французский престол деятельный Франциск I (пр. 1515–1547) вновь вторгся в Милан, разгромив швейцарцев при Мариньяно (1515). Французы удерживали контроль над Миланом до 1521 года. Однако избрание в 1519 году Карла I Испанского – наследника Фердинанда и Изабеллы и одновременно Максимилиана I Габсбурга – императором Священной Римской империи Карлом V подтвердило худшие французские опасения по поводу гегемонии Габсбургов: теперь Испания, Неаполь, Сицилия, Сардиния, Нидерланды и Австрия находились под властью одного правителя. Франциск объявил Карлу войну в 1521 году, но потерял Милан (1521) и был окончательно побежден в битве при Бикокке (1522). В итоге в 1523 году Венеция решила, что Карл более подходящий союзник, и в начале 1524-го помогла его войскам остановить очередное французское вторжение в Милан.

В ходе нового вторжения в этом же году французские войска захватили Милан, а также Франции удалось заключить союз с Венецией и папой Климентом VII (1523–1534). Однако испанцы разгромили французов в битве при Павии (1525), пленив самого короля Франциска, которому пришлось согласиться на мирные условия Карла, что позволило императору передать контроль над Миланом его союзнику Франческо Сфорца. После освобождения Франциск отверг условия, утверждая (не без оснований), что принять их его вынудили. Вместе с Климентом VII, Франческо Сфорца, Венецией и Флоренцией он создал Коньякскую лигу (1526), что привело к возобновлению войны. Вновь расклады сил менялись с сумасшедшей скоростью.

В 1527 году Климент VII и Карл V заключили перемирие, и армия короля Испании и императора оказалась не у дел. У Карла не было денег, чтобы платить войскам, которые в основном состояли из немецких наемников, и в итоге они пошли на Рим. При этом внимание папы римского было занято событиями во Флоренции, а защитники города были немногочисленны. Рим был разграблен, городу был нанесен тяжелый урон. Современники сравнивали «разграбление Рима» 1527 года с его падением под натиском готов в 410 году. Затем французы опять вторглись в Италию, но вновь провалились. После неудачной осады Неаполя Франциск был вынужден подписать в 1529 году Камбрейский мир, или Дамский мир, названный так в честь Луизы Савойской и Маргариты Австрийской. Франциск отказался от своих итальянских претензий. Венеция, получившая контроль над рядом портов в Апулии в 1495–1509 и 1528–1529 годах, отказалась от них в пользу Неаполя, а Равенна и Римини отошли во владение папе Клименту VII.

Победа Карла V в битве при Павии, после которой был заключен Камбрейский мир, принципиально изменила отношение к нему в Италии. Король Испании и император Священной Римской империи перестал восприниматься только как один из иноземных правителей, наряду, например, с королем Франции, и превратился в сознании итальянцев в господствующую силу, от которой можно ждать поддержки. В частности, Неаполь в лице Карла получил наконец стабильного правителя.

Свою силу Карл наглядно продемонстрировал, с успехом осадив Флоренцию в 1530 году, после чего восстановил там власть Медичи. Они должны были сыграть ключевую роль в превращении Флоренции из республиканского центра в герцогство, а затем в Великое герцогство Тосканское. Этот шаг стал своего рода актом преемственности, поскольку власть продолжали держать в руках те же влиятельные семейства. При этом был задействован весь инструментарий абсолютизма от принуждения до консенсуса. Последнего удалось достигнуть, когда власть земная была одобрена властью церковной: именно так воспринимался герцог Козимо I Медичи (пр. 1537–1574). Попытка восстановить республику в 1537 году после убийства герцога Алессандро де Медичи потерпела неудачу. Ответственный за это убийство кузен герцога Лоренцино де Медичи сам был убит по приказу Карла V в 1548 году. Как часто случалось, внутренняя политика была связана с политикой международной, а подрывная деятельность стала стандартным средством отстаивания интересов.

Война возобновилась после смерти Франческо Сфорца в 1535 году, который не оставил в Милане прямых преемников. В 1536 году Франциск вторгся в Италию, однако неспособность обеих сторон обеспечить преимущество вскоре привела к перемирию. В 1540 году Карл отдал герцогство Миланское своему сыну Филиппу (который позднее станет Филиппом II Испанским). Этим жестом он передал Испании часть имперских претензий на земли в Италии. В 1544 году французы снова вторглись в Северную Италию, но решающее сражение того периода произошло к северу от Альп. Продолжались военные столкновения и в 1550-х годах.

В войнах столкновения происходили не только между могущественными державами. Так, в 1550-х годах Испания сражалась с папой Павлом IV (1555–1559), а также поддерживала Флоренцию, когда та решила захватить Сиену. Именно так разногласия внутри Италии соотносились с разногласиями между крупными державами. В 1552 году жители Сиены восстали против испанского контроля и при содействии Франции отбили крепость у испанцев. Флоренция, которой с конца 1420-х правили Медичи, была союзником Габсбургов. Франция же, заручившись поддержкой турецкого флота, в 1553–1554 годах заняла Корсику, которую тогда контролировала Генуя, союзник Испании.

Карл V разделил все владения между своим братом Фердинандом I, ставшим императором Священной Римской империи, и сыном Филиппом, получившим остальное: Испанию, итальянские территории (прежде всего Милан), Нидерланды и испанские территории в Новом Свете. Таким образом, Милан был навсегда оторван от Священной Римской империи. В свою очередь, в 1559 году был подписан Като-Камбрезийский мир, в соответствии с которым Генрих II Французский (сын Франциска I) оставлял за Филиппом Милан, Неаполь, Сицилию и Сардинию. Савойя и Пьемонт, захваченные Францией в 1536 году, были возвращены герцогу Эммануилу Филиберту (пр. 1553–1580), племяннику Карла V, одаренному полководцу и преданному слуге императора. Возвращение герцогства Эммануилу Филиберту восстанавливало его в статусе родственника Карла V, а Савойя и Пьемонт превращались в государство-сателлит. Сиене пришлось признать контроль Флоренции. В 1569 году с позволения папы Пия V Козимо Медичи получил титул Великого герцога Тосканы, что позже было одобрено и императором. Таким образом, победа в итальянских войнах осталась за Габсбургами, и, несмотря на ряд военных конфликтов в первые три десятилетия XVII века, вплоть до 1640-х годов расклад сил оставался неизменным.